【摘要】：研究目的:紫杉醇(Paclitaxel)是一種具有較強抗癌活性的抗癌藥物,經(jīng)過廣大學者的長期研究,在機制、藥物靶點等方面有了較好的進展,所以紫杉醇在目前的癌癥治療中應用廣泛。但是紫杉醇也存在著水溶性小,毒副作用大,病人依賴性強的問題。紫杉醚(Docetaxel)又名多西他賽,它是紫杉醇的一種類似物,與紫杉醇在結構上只有兩點不同之處,相比較紫杉醇來說,紫杉醚的毒副作用比紫杉醇要小,水溶性和藥效也比紫杉醇要好。所以探究紫杉醚的結構性質(zhì)、作用機制和作用位點成為藥物研究學者的研究熱點。本文通過對紫杉醚結構的優(yōu)化,相關性質(zhì)的探討,紫杉醚與微管蛋白作用機制的分析,并對紫杉醚與微管蛋白結合的微觀動態(tài)作用過程進行分子動力學模擬,得到抗癌藥物紫杉醇類似物紫杉醚詳細的結構參數(shù)、理化性質(zhì)和其具體的作用位點。對紫杉醚藥物分子做一個全方位的研究,該研究可為其他紫杉類藥物研究學者提供相對完整且詳細的數(shù)據(jù),提供有力參考,并有助于節(jié)省探索時間,節(jié)約實驗費用。研究方法:通過物理分析和化學結構觀察,先以母環(huán)為基礎得到最初的試探結構,之后將所得穩(wěn)定結構通過考慮C-13側鏈所有可能的旋轉自由度得到3888種紫杉醚結構。首先,通過MOPAC軟件利用PM7方法進行最初結構篩選,得到648種結構;其次,先后使用B3LYP/3 21G*方法和B3LYP/6 311G*方法,用Gaussian09對結構進一步優(yōu)化,對所得穩(wěn)定結構進行最終優(yōu)化后共得到31種勢能面上能量最低的紫杉醚結構,并進行了紅外振動譜的分析;然后在M06L/6-311G(2df,p)//B3LYP/6-311G*水平下計算了單點能,利用CPCM溶劑化模型在M06-L/6-311G(2df,p)//B3LYP/6-311G*下得到了溶劑化能;最后,使用TDDFT/CAM-B3LYP/6-31+G(d)方法分析了紫杉醚分子的紫外吸收譜。在得到實驗模擬結構之后,使用Autodock 4.2(分子對接軟件)分別對31種結構進行了分子對接,結合的微管蛋白為1tub,對接盒子為126*126*126的全局對接與60*60*60的局部對接,均產(chǎn)生100個對接結果。通過對微管蛋白和紫杉醚配體的對接發(fā)現(xiàn)其藥物靶點,整理出31種紫杉醚結構分別對接α和β微管蛋白信息,統(tǒng)計分析得到結合效果較好的結構;選擇部分對接結構進行Gromacs 5.0(分子動力學模擬軟件)的分子動力學模擬研究,蛋白質(zhì)拓撲使用Gromos96(43A1)力場,小分子配體拓撲由PRODRG 2.5自動化服務器得到,模擬1000 ps的NVT與NPT,進行10 NS的完整分子動力學模擬。研究結果:我們用從頭算方法通過系統(tǒng)尋找,在3888種試探結構中得到了勢能面上能量最低的31種全局最穩(wěn)定結構,并得到了31種結構的單點能,相對能量,溶劑化能,零點振動能,轉動常數(shù),偶極矩等參數(shù),分析了最低31種紫杉醚結構的紅外振動譜和紫外吸收譜。紫杉醚分子相關的價層軌道主要有π,n和σ軌道激發(fā),文中1號紫杉醚分子的HOMO,HOMO-3,HOMO-6,HOMO-7都屬于π軌道激發(fā)。n和σ軌道的激發(fā)主要集中于氧原子和氮原子處,HOMO,HOMO-3,HOMO-4,HOMO-5,HOMO-7,HOMO-12都屬于n或σ軌道激發(fā)。LUMO,LUMO+1,LUMO+3為π*和σ*軌道激發(fā),π*軌道激發(fā)一般是集中于苯環(huán)處,σ*軌道一般是氧原子或氮原子處。通過分子對接的模擬,發(fā)現(xiàn)紫杉醚分子與微管蛋白對接主要集中于3個藥物作用靶點,我們在此命名為N1,N2,N3位點。分析發(fā)現(xiàn)N2位點與文獻報道的紫杉醚藥物靶點高度吻合,但N3位點卻并未見文獻報道。其中N1位點堆疊1個紫杉醚結構,N2位點堆疊9個紫杉醚結構,N3位點堆疊21個紫杉醚結構。N2位點的關鍵性殘基有Arg369,Leu371,Leu217,Phe272,Pro274,Leu219,Lys218,Pro360,Asp226。N3位點的關鍵性殘基有l(wèi)ys299,Arg215,Gln294,Leu275,Thr216,Glu290,Pro274和Thr276,N3位點平均結合能為-5.65 kcal/mol,N2位點的平均結合能為-4.49 kcal/mol,且N3位點的關鍵性殘基經(jīng)分析符合鎖-鑰理論,殘基可形成口袋包裹紫杉醚分子。我們認為發(fā)現(xiàn)N3位點的主要原因在于前期系統(tǒng)分析并探索到了紫杉醚勢能面上所有的穩(wěn)定結構。對于分子對接能量較低的抗癌藥物紫杉醚與微管蛋白的復合物,我們進行了進一步的分子動力學分析,結果顯示N3位點的蛋白質(zhì)與紫杉醚分子的RMSD和配體自身的RMSD均優(yōu)于N2位點。最后,我們分析了紫杉醚與紫杉醇的溶劑可及表面積,證明了紫杉醚的水溶性要優(yōu)于紫杉醇。
【圖文】：

天津醫(yī)科大學碩士學位論文 一、前言1.1 研究背景在醫(yī)學上，癌（cancer）[1, 2]是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡中最常見的一類。癌癥現(xiàn)已成為威脅人類健康的頭號殺手，有研究學者如不采取有效措施，預計到 2030 年全世界每年將有 2300 萬新增案例，死于癌癥，其中典型的惡性腫瘤有肺癌，胃癌等�，F(xiàn)行治療方案中手術和藥物治療（化療）是治療惡性腫瘤的三種最主要的方法，但是都存在度的副作用。其中藥物治療在臨床中應用最為廣泛。然而，隨著環(huán)境惡作壓力的增加，癌癥患者變得越來越多，尋求有效，副作用小的抗癌藥得非常迫切[3, 4]，其中又以紫杉醇[5, 6]，，紫杉醚[7, 8]，埃博霉素[9]等最為重

抗病毒，抗寄生蟲的藥作為靶點。合理的藥潛在的藥物靶點，受體，離子通道等來設計社會所輔助藥物設計因耗費少，精度高的優(yōu)點正越來越受推斷紫杉醚詳細的結構信息，相應的理論研究非常結構特征的詳細測定在文獻中似乎并沒有過多的報道醚的結構、性質(zhì)及其作用機制進行詳細的探索。及意義目標是通過軟件模擬出所有可能的紫杉醚構象，并獲知識，找到最穩(wěn)定的紫杉醚構象，并計算不同構象異數(shù)[34]，偶極矩[35]，零點振動能[36]，紅外（IR）振動V）吸收光譜和紫杉醚的溶劑化能，這些信息對以后論意義�；谕ㄟ^ Gaussian 09 軟件獲得的最低能量構ck 4.2 分子對接和 Gromacs 5.0 分子動力學模擬軟件對[37]。
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914

【參考文獻】

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本文編號：2692512