【摘要】：目的:近年來(lái)由于仿制藥的上市申請(qǐng)?jiān)絹?lái)越多,高變異藥物的生物等效性評(píng)價(jià)越發(fā)受到關(guān)注。首先是其難以通過(guò)平均生物等效性的問(wèn)題,最簡(jiǎn)單有效的方式即為拓寬等效性界值,然而現(xiàn)有的界值由于其混合策略將導(dǎo)致一類(lèi)錯(cuò)誤的膨脹;其次是生物等效性評(píng)價(jià)需考慮兩個(gè)相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)AUC和C_(max),即多變量生物等效性分析。本研究旨在針對(duì)高變異藥物的生物等效性評(píng)價(jià),探討上述兩個(gè)問(wèn)題的最佳解決辦法。方法:1.基于EMA和FDA現(xiàn)有的等效性界值,并參考其他研究者的理論研究結(jié)果,提出新的平滑等效界值;通過(guò)模擬試驗(yàn),在設(shè)定的多種不同情境下,以一類(lèi)錯(cuò)誤率和檢驗(yàn)效能為指標(biāo)考察新界值的統(tǒng)計(jì)學(xué)性能。2.針對(duì)多變量生物等效性,考慮運(yùn)用同時(shí)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行分析,將可信域法推廣到高變異的情況,再將聯(lián)合建模法應(yīng)用于PK參數(shù),最后通過(guò)模擬試驗(yàn)比較各種同時(shí)評(píng)價(jià)方法以及現(xiàn)行的單獨(dú)評(píng)價(jià)方法的優(yōu)劣。結(jié)果:首先等效性界值的模擬試驗(yàn)顯示,在2×4交叉、GMR設(shè)為1.1的情況下,BELn界值在不同變異度變化時(shí)均能夠保持70%以上的檢驗(yàn)效能;若變異系數(shù)為70%,BELn界值在2×4和3×3交叉設(shè)計(jì)下的一類(lèi)錯(cuò)誤率分別達(dá)到26.53%和29.25%。BELw界值在不同情境下的一類(lèi)錯(cuò)誤率均在5%左右;其在GMR=1.1、CV=70%時(shí),2×4和3×3交叉設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能分別為32.95%、13.55%。BEL_EMA在2×4交叉時(shí),GMR=1.1情況下檢驗(yàn)效能均達(dá)到60%以上,GMR=1.34情況下一類(lèi)錯(cuò)誤率未超過(guò)15%;3×3交叉結(jié)果類(lèi)似,檢驗(yàn)效能略差,在70%的變異系數(shù)時(shí)為42.75%,對(duì)一類(lèi)錯(cuò)誤率的控制略優(yōu)于2×4交叉。BEL_FDA在2×4交叉情境下,CV=50%時(shí)一類(lèi)錯(cuò)誤率達(dá)到17.58%,高于同等條件下的BELn;3×3交叉設(shè)計(jì)下,CV=50%時(shí)檢驗(yàn)效能為14.87%。其次是同時(shí)評(píng)價(jià)方法的比較。三種方法的變化趨勢(shì)是一致的,各方法的等效接受率隨著GMR的增加逐漸下降,隨著相關(guān)系數(shù)的增加而逐漸升高,隨CV的增加先下降后升高再下降。當(dāng)GMR為1.0時(shí),單獨(dú)評(píng)價(jià)法和聯(lián)合建模法的檢驗(yàn)效能接近且均達(dá)到90%以上,而標(biāo)準(zhǔn)可信域法的檢驗(yàn)效能不足80%。當(dāng)GMR=1.1的情況下,設(shè)置不同的變異系數(shù)及相關(guān)系數(shù)時(shí),標(biāo)準(zhǔn)可信域法的檢驗(yàn)效能均明顯低于單獨(dú)評(píng)價(jià)法和聯(lián)合建模法。當(dāng)兩藥物變異系數(shù)不等時(shí),聯(lián)合建模法稍劣于單獨(dú)評(píng)價(jià)法。結(jié)論:1.對(duì)于高變異藥物生物等效性界值:BELw界值過(guò)于嚴(yán)格,不建議采用;BELn界值檢驗(yàn)效能最佳,但在變異系數(shù)較高時(shí)對(duì)一類(lèi)錯(cuò)誤率的控制較差,需要進(jìn)一步改進(jìn)。2.對(duì)于兩終點(diǎn)指標(biāo)同時(shí)評(píng)價(jià)方法:可信域方法檢驗(yàn)效能明顯偏低,不推薦應(yīng)用;聯(lián)合建模法盡管具有理論上的優(yōu)勢(shì),卻顯示出略低于單獨(dú)評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)效能;目前單獨(dú)評(píng)價(jià)方法的檢驗(yàn)效能和一類(lèi)錯(cuò)誤率均尚可,且在統(tǒng)計(jì)分析上更為簡(jiǎn)單易行,因此推薦使用單獨(dú)評(píng)價(jià)方法。
【圖文】：

25 0.08*(1 exp( 16 ))WRUpperlim it S20.08 0.05*(1 exp( 16 ))WRLowerlim it S本研究2BELn exp( 0 .8* cv 0.16)GMR 約束圖 1 等效性界值示意圖1.3 模擬試驗(yàn)

1不同界值檢驗(yàn)效能隨變異系數(shù)的變化（24交叉，，N=12）
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R96

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