發(fā)布時(shí)間：2020-05-31 01:27

【摘要】：隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,腫瘤細(xì)胞內(nèi)各種生理過程,如信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)等,逐漸被闡明,信號(hào)通路的失調(diào)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限增殖和轉(zhuǎn)移的重要原因。由于細(xì)胞信號(hào)通路中激酶功能的異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用,信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點(diǎn)。與傳統(tǒng)化療相比,分子靶向藥物往往具有療效顯著,選擇性高和毒副作用少等優(yōu)勢。PI3K作為一種胞內(nèi)的磷脂酰肌醇激酶,是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。PI3K激酶主要分三類,其中I類PI3K與腫瘤的發(fā)展最為密切。I類PI3K根據(jù)催化亞基和調(diào)節(jié)亞基的不同,進(jìn)一步分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個(gè)亞型。其中PI3Kα和PI3Kβ在各個(gè)組織器官中分布廣泛,PI3Kδ和PI3Kγ主要在免疫細(xì)胞和造血細(xì)胞中表達(dá)。因此,選擇性PI3Kδ和PI3Kγ以及PI3Kδ/γ雙重抑制劑可以用于治療血液惡性腫瘤以及免疫細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。選擇性PI3Kδ抑制劑idelalisib(CAL-101)已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病等。在前期研究中,本課題組基于PI3Kδ的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和CAL-101的結(jié)合模式,利用構(gòu)象限制的設(shè)計(jì)理念,設(shè)計(jì)合成了新型喹唑啉酮類選擇性PI3Kδ抑制劑,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)高活性化合物,其亞型選擇性優(yōu)于已上市的藥物CAL-101。為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新型選擇性PI3Kδ抑制劑,本研究用更穩(wěn)定的磺酰基替代喹唑啉酮中的�；�,設(shè)計(jì)了新型2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物。分別以2-硝基-苯磺酰氯、5-氟-2-硝基苯磺酰氯、5-氯-2-硝基苯磺酰氯為原料,經(jīng)與2,6-二甲基苯胺反應(yīng)形成磺酰胺后,再將硝基還原,與原乙酸三甲酯縮合成環(huán),構(gòu)建2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物骨架。經(jīng)溴代,再與3-碘-4-氨基-1H-吡唑并嘧啶經(jīng)親核取代反應(yīng)連接,通過與相應(yīng)的硼酸或硼酸酯經(jīng)Suzuki偶聯(lián),分別合成2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物A1-A10、B1-7、CC1和2。在初步的體外PI3Kδ激酶抑制實(shí)驗(yàn)中,大部分2HH-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物對PI3Kδ活性微弱或沒有活性,只有3,4-二甲氧基苯基衍生物A2、吲哚衍生物A3和4-氨基吡唑并嘧啶環(huán)3位碘取代的化合物B1具有較好的抑制活性,它們的IC50值分別為266、217和222 nM。另外,2-甲氧基吡啶衍生物A10具有中等抑制活性,IC50值為497.5 nM。在苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的7位引氟原子,對化合物的活性有微妙影響,而引入氯原子則導(dǎo)致活性喪失。與喹唑啉酮先導(dǎo)化合物相比,2HH-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物的活性大大降低,可能與其在親和區(qū)氫鍵結(jié)合減少有關(guān),這也為進(jìn)一步的抑制劑的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)修飾奠定了基礎(chǔ)。
【圖文】：

（？１卩２）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為３，４，５－三磷酸磷脂酰肌醇（？０）３）。？０１３作為一種重要的逡逑第二信使，作用于ＡＫＴ及其他下游效應(yīng)器，激活復(fù)雜的下游信號(hào)，，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)逡逑胞的存活、生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡等（圖１），因此，ＰＩ３Ｋｓ成為治療逡逑腫瘤和免疫疾病的重要靶點(diǎn)之一［１］。逡逑Ｂ細(xì)胞受體逡逑ＡＫＴ逡逑生長，存活，增殖，代謝等逡逑圖１：邋ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信號(hào)通路逡逑１．２ＰＩ３Ｋ激酶的分類逡逑ＰＩ３Ｋ是由一個(gè)催化亞基ｐｌｌＯ和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基ｐ８５構(gòu)成的異二聚體。根據(jù)逡逑ＰＤＫ激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物分子的不同，可以將其分為Ｉ型ＰＩ３Ｋ、ＩＩ型ＰＩ３Ｋ、逡逑ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ，Ｉ型又分為ＩＡ型和ＩＢ型。根據(jù)催化亞基ｐｌｌＯ的不同，ＩＡ型分逡逑為ＰＩ３Ｋａ亞型、ＰＩ３ＫＰ亞型和ＰＩ３ＫＳ亞型３個(gè)亞型；ｆｆｉ型即為ＰＩ３Ｋｙ亞型。ＩＩ逡逑型稱之為ＰＩ３Ｋ－Ｃ２激酶，包含ＰＩ３ＫＣ２ａ亞型、ＰＩ３ＫＣ２Ｐ亞型、ＰＩ３ＫＣ２ｙ亞型３個(gè)逡逑亞型，主要與受體內(nèi)化和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。ＩＩＩ型主要通過催化亞基Ｖｐｓ３４起作用，逡逑在細(xì)胞的吞噬、跨膜運(yùn)輸以及信號(hào)傳導(dǎo)過程中起著重要的作用（圖２）。１型ＰＩ３Ｋ逡逑調(diào)控細(xì)胞的生長、存活、增殖、代謝、分化、凋亡及血管的生成等多種生理過程，逡逑７逡逑

ｙｉ邋Ｍ＾ｒ邋／逡逑圖４邋Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ－ＰＩ３ＫＳ邋Ｘ射線晶體結(jié)構(gòu)（ＰＤＢ：４ＸＥ０）逡逑Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ－ＰＩ３Ｋ５Ｘ射線晶體結(jié)構(gòu)（圖４）揭示了ＰＩ３Ｋ５選擇性高這一現(xiàn)象的合逡逑理性。Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ在ＰＩ３Ｋ５催化亞基的ＡＴＰ結(jié)合位點(diǎn)與鉸鏈殘基Ｖａｌ８２８和Ｇｈｉ８２６形逡逑成氫鍵結(jié)合［１６］，喹唑啉酮環(huán)的氟垂直于鉸鏈區(qū)，嵌入在Ｔｒｐ７６０和Ｍｅｔ７５２之間的逡逑特異性口袋中，該口袋在載脂蛋白中是關(guān)閉的。苯環(huán)采用垂直于喹唑啉酮環(huán)的結(jié)逡逑合構(gòu)象，從ＡＴＰ結(jié)合口袋中伸出到疏水區(qū)域。這些“螺旋槳型”化合物具有高ＰＩ３Ｋ５逡逑的選擇性，因?yàn)閯?chuàng)建一個(gè)ＰＩ３ＫＳ特異性口袋相對于其他Ｉ類ＰＩ３Ｋ亞型來說能量最逡逑低。逡逑另外一個(gè)口服有效的ＰＩ３ＫＳ抑制劑是ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ，正在開展臨床研宄（圖５），單逡逑獨(dú)使用或與ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ邋（ＴＧ－１１０１；ＣＤ２０抗體）聯(lián)用，用于先前接受治療的彌漫逡逑性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤患者（２ｂ／３期）［１７］。中期結(jié)果分析良好，最近又增加了逡逑ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ、ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ邋和邋ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ邋的聯(lián)合用藥試驗(yàn)［１８］。２０１７邋年
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：2689042