【摘要】：目的:觀察在1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)和MPP~+誘導(dǎo)的帕金森病(PD)模型中,Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(NADPH)對神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性的影響。研究NADPH對MPTP/MPP~+誘導(dǎo)的的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用及其機制。方法:在C57BL/6小鼠中通過腹腔內(nèi)注射MPTP制備帕金森病小鼠模型,并且使用MPP~+(MPTP的體內(nèi)活性形式)通過小膠質(zhì)細胞BV-2制備帕金森病細胞模型。用NADPH/NADP~+和GSH/GSSG試劑盒檢測注射MPTP造模組以及NADPH給藥組小鼠中腦腹側(cè)區(qū)NADPH和GSH水平的變化;用DHE探針檢測小鼠中腦黑質(zhì)區(qū)及BV-2細胞中造模組及給藥組的活性氧(ROS)水平的變化;用Western blot法或免疫熒光檢測小鼠中腦腹側(cè)區(qū)或BV-2細胞中造模組及給藥組的GFAP,Iba-1,p-IKKα,IκBα,p-p38 MAPK,COX2,炎癥小體相關(guān)蛋白和THase的變化;并通過核質(zhì)分離后的Western blot及免疫熒光檢測小鼠中腦腹側(cè)區(qū)的NF-κB的入核情況;ELISA法檢測小鼠中腦腹側(cè)區(qū)或神經(jīng)元細胞與BV-2共培養(yǎng)體系中造模組及給藥組IL-1β或TNF-α的變化情況;并通過Hoechst33342及PI染色法對共培養(yǎng)體系中造模組及給藥組的神經(jīng)元細胞核進行染色;通過行為學(xué)分析評估小鼠的行為學(xué)活動情況。結(jié)果:在動物及細胞PD模型中,給予外源性NADPH可以抑制MPTP/MPP~+所導(dǎo)致的ROS增加、NADPH及GSH水平下降,膠質(zhì)細胞活化、NF-κB通路激活、p38MAPK的磷酸化以及相關(guān)炎癥蛋白的高表達。體外施用p38 MAPK抑制劑SB203580可以抑制p38磷酸化及COX2蛋白水平。在具有BV-2共培養(yǎng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細胞系統(tǒng)的混合培養(yǎng)物中,給予MPP~+會刺激TNF-α產(chǎn)生并誘導(dǎo)細胞死亡。給予TNF-α中和抗體或NADPH會抑制TNF-α的升高并減少細胞死亡。同時,體內(nèi)實驗結(jié)果顯示NADPH減少了MPTP誘導(dǎo)的多巴胺能(DA)神經(jīng)元細胞丟失和運動功能障礙。結(jié)論:NADPH通過在體外和體內(nèi)抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)來保護DA神經(jīng)元,這為PD和其它神經(jīng)退行性疾病的臨床應(yīng)用提供了潛力。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R965

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本文編號：2688708