發(fā)布時間：2020-05-30 19:12

【摘要】：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種常見的慢性自身免疫性疾病。自身抗原激活免疫系統(tǒng)釋放的細胞因子侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì),導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹,骨變形,甚至殘疾,嚴(yán)重影響患者的生活和工作。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GCs)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中起著不可替代的作用。同時,它的應(yīng)用也存在著一定的局限性,比如在水中的溶解性較低,全身給藥的多靶點性等。為解決上述問題,本課題將地塞米松棕櫚酸酯(DMP)包封在磷脂/膽鹽混合納米膠束(EYL/SGC-MMs)系統(tǒng)中,以提高難溶性藥物的溶解度,并利用納米膠束的被動靶向作用增加藥物在炎癥部位的分布,從而增強藥效。首先,采用薄膜水化法制備了地塞米松棕櫚酸酯-磷脂/膽鹽混合納米膠束(DMPMMs),以粒徑,包封率(ER%)為考察指標(biāo),綜合考察了處方及工藝參數(shù)對制備混合膠束的影響;馬爾文激光粒度儀測定其粒徑分布,Zeta電位;利用透射電子顯微鏡,原子力顯微鏡鑒定膠束粒徑及其表面形態(tài);建立DMP的高效液相分析方法,測定載藥混合膠束的包封率,載藥量;芘熒光探針法結(jié)合Origin曲線擬合,測定混合膠束臨界膠束濃度(CMC),考察載藥混合膠束的穩(wěn)定性。接著,我們建立了角叉菜膠大鼠足腫脹模型:在給藥30 min后,于大鼠足趾皮內(nèi)注射1%角叉菜膠溶液0.1ml,通過測量不同時間點的足容積,以及組織病理學(xué)分析,評價膠束以及市售制劑利美達松(Limethason?)的抗炎效果。隨后,建立大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎(AIA)模型,通過測定體重,腫脹度,脾臟指數(shù),血清炎癥因子水平,以及踝關(guān)節(jié)病理學(xué)分析、CT掃描等指標(biāo),評價不同劑量載DMP混合膠束和Limethason?對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的治療作用。此外,我們進行了藥動學(xué)實驗,分析載DMP混合膠束和Limethason?的藥動學(xué)參數(shù)。最后,制備了載Dir的磷脂/膽鹽混合膠束和載Dir的乳劑,利用小動物活體成像實驗觀察制劑在AIA大鼠體內(nèi)的分布。載DMP混合膠束的粒徑為49.14±0.44 nm,呈現(xiàn)均勻的類球形結(jié)構(gòu),表面帶負電荷(-33.07±1.35 m V)。載藥量為12.7±0.2%,包封率達到94.5±1.4%;混合膠束的CMC值為0.096 mg/m L;角叉菜膠足腫脹實驗結(jié)果表明:生理鹽水組大鼠在致炎后1-3 h腫脹度呈上升趨勢,3 h達到峰值,第4 h腫脹減輕。與生理鹽水組相比,膠束制劑低、中、高濃度組的腫脹度均有不同程度的改善,組織中的炎癥細胞數(shù)量明顯降低。佐劑關(guān)節(jié)炎實驗結(jié)果顯示:與生理鹽水組相比,所有給藥組的腫脹程度均有改善,且呈現(xiàn)劑量依賴性,膠束與利美達松同劑量組相比,膠束效果較優(yōu),存在顯著性差異;CT掃描結(jié)果顯示生理鹽水組踝關(guān)節(jié),軟組織腫脹,關(guān)節(jié)間隙變小,骨端骨質(zhì)疏松,遠端趾間關(guān)節(jié)畸形,給藥組關(guān)節(jié)沒有明顯蛻變畸形,近關(guān)節(jié)處存在輕度骨質(zhì)疏松;踝關(guān)節(jié)病理學(xué)分析結(jié)果顯示,生理鹽水組關(guān)節(jié)間隙變窄,骨和軟骨被嚴(yán)重侵蝕,關(guān)節(jié)翳形成,各給藥組均有明顯的改善�；铙w成像的結(jié)果顯示:載Dir混合膠束在5 min時,就已經(jīng)大量聚集在炎癥關(guān)節(jié)部位,Dir乳劑在炎癥部位的分布少于膠束,游離Dir在炎癥關(guān)節(jié)部位分布量極少,表明小粒徑的膠束在炎癥部位的靶向作用較強。將難溶性藥物DMP制備成DMP-MMs后,溶解度大大提高,在急性和慢性的大鼠炎癥模型中也顯示出較好的治療效果,可抑制炎癥反應(yīng),減輕關(guān)節(jié)損傷,且優(yōu)于市售乳劑。此外,本研究中DMP-MMs具有較高的生物利用度和炎癥部位的被動靶向性,這對炎癥性疾病的臨床治療具有指導(dǎo)意義,且易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),具有廣闊的應(yīng)用前景。
【圖文】：

青島大學(xué)碩士學(xué)位論文關(guān)重要的作用[27]。研究表明，大于 200 nm 的納米粒子很容易被肝臟和脾臟0 nm 的納米粒子可經(jīng)腎臟過濾后排出體外[28]。此外，免疫細胞如巨噬細胞方式吞噬掉外來顆粒。較大尺寸的顆粒比較小尺寸的顆粒更容易被巨噬細如，含有潑尼松龍的 90-100 nm 的脂質(zhì)體比 450-500 nm 的脂質(zhì)體在炎癥多，在肝臟和脾臟中分布更少[30]。因此，適當(dāng)?shù)牧绞菍崿F(xiàn)納米顆粒長循，并最終保證在滑膜腔內(nèi)蓄積。從這一方面來說，，膠束遞送系統(tǒng)粒徑在 可能是一種更好的具有 EPR 效應(yīng)的體系。與現(xiàn)有的市售制劑相比，具有粒好、制備簡單等優(yōu)點。用蛋黃卵磷脂和甘氨膽酸鈉作為載體材料，這兩種材料均是人體的生理組好的生理相容性和安全性[31]，可自組裝形成混合膠束。地塞米松棕櫚酸酯束形成的疏水內(nèi)核中，如圖 1 所示。在 AIA 大鼠模型中，載 DMP 混合膠濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果通過足容積、踝關(guān)節(jié)病理學(xué)檢查、脾臟指數(shù)、炎癥行了評估，并且在急性炎癥模型中具有預(yù)防作用。此外，混合膠束能夠被部位。

圖 1.3 DMP 標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度與峰面積的線性關(guān)系 1.3 Linear relationship between concentration and peak area of DMP standa測定結(jié)果見 Table 1.1。低、中、高三個濃度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均度良好。表 1.1 HPLC 檢測地塞米松棕櫚酸酯的精密度Table1.1 Precision of DMP determined by HPLC.rationL)Intra-day(n=5)Peak area RSD(%)Inter-day(n=5)Peak area R32693±67 0.18 32647±54 311271±203 0.06 311442±128 1532009±2355 0.15 1532796±3227
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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