【摘要】：據(jù)統(tǒng)計(jì),目前約40%以上具有藥物活性的化合物難溶于水,此問題阻礙了這些活性物質(zhì)被進(jìn)一步開發(fā)利用,因此越來越多解決該問題的方法出現(xiàn),例如加入助溶劑,制成固體分散體,乳劑,納米顆粒載體等等,但這些方法需要加入大量的助溶劑或有機(jī)溶劑,會(huì)對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。而納米混懸液(納米晶體)技術(shù)是通過機(jī)械力或沉淀法將藥物顆粒降至納米級(jí),并通過表面活性劑穩(wěn)定形成的亞微米膠體分散體。該技術(shù)不需要加入過多的賦形劑或載體基質(zhì),而且具有溶解性好,載藥量高,成本低及藥物使用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。美洛昔康(MLX)不僅是一種抗炎鎮(zhèn)痛類藥物,而且目前有研究報(bào)道MLX也可作為抗癌藥的候選物,但在生理pH下水溶性差阻礙了MLX的廣泛應(yīng)用,因此選為本課題模型藥物。本課題主要采用研磨法(WBM),高壓均質(zhì)法(HPH)和沉淀法制備MLX納米混懸液。在實(shí)驗(yàn)中先對WBM中的表面活性劑濃度、研磨介質(zhì)量及藥物濃度進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)探究確定最優(yōu)范圍,在此基礎(chǔ)進(jìn)行響應(yīng)面設(shè)計(jì),利用粒徑大小作為參考指標(biāo),最終分析得到的最優(yōu)條件是研磨球與水比例1:2(體積比),藥物濃度1%,表面活性劑濃度0.5%,按照此條件制備的混懸液粒徑為443 nm;高壓均質(zhì)法,單因素實(shí)驗(yàn)確定循環(huán)壓力、循環(huán)次數(shù)及藥物濃度的最優(yōu)范圍,在此基礎(chǔ)進(jìn)行響應(yīng)面設(shè)計(jì)確定最優(yōu)條件為工作壓力1300 bar,循環(huán)次數(shù)20次,藥物濃度1%,得到的粒徑大小為374 nm;超聲-沉淀法的影響因素主要考慮超聲功率、藥物在有機(jī)溶劑中的濃度、有機(jī)相與水相比例及加藥方式,單因素確定主要因素最優(yōu)范圍,響應(yīng)面設(shè)計(jì)確定最優(yōu)制備條件為超聲功率為600 W,藥物在有機(jī)溶劑中的濃度是4%,DMSO與水比例為1:4,得到的混懸液粒徑為339 nm。本課題主要采用兩種方法制備膠囊,一種是傳統(tǒng)的兩步法(先冷凍干燥成粉末再制備),而納米混懸液被干燥成粉末往往過程復(fù)雜;另一種方法是本實(shí)驗(yàn)創(chuàng)造性的將納米混懸液直接作為潤濕劑進(jìn)行膠囊的制備,此方法省去了冷凍干燥步驟,同時(shí)對兩種方法制備的膠囊進(jìn)行溶出探究,發(fā)現(xiàn)新方法較兩步法在溶出速率上展現(xiàn)出優(yōu)勢。本實(shí)驗(yàn)在膠囊制備中使用不同的輔料,發(fā)現(xiàn)相比淀粉膠囊,乳糖膠囊在最終的藥物釋放上更具有優(yōu)勢;本實(shí)驗(yàn)還對不同方法制備的凍干粉進(jìn)行了再分散測試,發(fā)現(xiàn)WBM和HPH的凍干粉具有很好的再分散性,但是由沉淀法獲得的凍干粉卻無法進(jìn)行再分散,并且此凍干粉制備的膠囊溶出也相對較低,這首次證明了有機(jī)溶劑影響冷凍干燥過程,進(jìn)而影響凍干粉的再分散及膠囊溶出,這可能是沉淀法一直未被廣泛應(yīng)用的原因。最終本課題通過比較納米混懸液,MLX原料藥,納米晶體膠囊,原料藥膠囊溶出,證明了納米混懸液的制備在提高M(jìn)LX藥物溶解速率及生物利用度方面具有優(yōu)勢。
【圖文】：

圖 2-1 研磨球與水比例對 MLX 納米混懸液粒徑的影響 Effect of grinding ball to water ratio on the particle size of meloxicam nanosuspe-1 顯示在不同研磨介質(zhì)量下制備 MLX 納米混懸液的粒徑及分布情，隨著研磨介質(zhì)量不斷增加，納米混懸液粒徑逐步降低，但當(dāng)研磨 1:1 時(shí)，制備的納米混懸液粒徑并未繼續(xù)下降，反而增加。具體地比例為 1:4 時(shí)，制備的納米混懸液粒徑高達(dá) 900 nm，當(dāng)研磨球量繼時(shí)，MLX 納米混懸液粒徑下降至 452 nm，但繼續(xù)增加研磨球量，徑反而升高至 600 nm 左右。同樣，對于粒徑分布，研磨介質(zhì)與水，PdI 值高達(dá) 0.748，顆粒明顯分布不均，當(dāng)研磨介質(zhì)量增加至與水，PdI 值降至 0.3 左右，此時(shí)粒徑分布更均勻。以上類似趨勢也在 現(xiàn)，造成的原因可能是研磨介質(zhì)較少，產(chǎn)生的剪切力不足以使顆粒磁子難以攪拌起過多的研磨球，此時(shí)產(chǎn)生的摩擦力隨之減弱，難以。因此選擇合適的研磨介質(zhì)量至關(guān)重要，基于本實(shí)驗(yàn)其他條件，，選比例為 1:2 較合適。定劑濃度對粒徑的影響準(zhǔn)確稱取五份 0.03 g（0.3%，w/w）、0.05 g（0.5%，w/w）、0.1 g（

圖 2-2 穩(wěn)定劑濃度對納米混懸液粒徑的影響igure 2-2 Effect of surfactant concentration on particle size of nanosuspension2 是在不同穩(wěn)定劑濃度下制備的納米混懸液粒徑結(jié)果。由圖可以并不是越高粒徑結(jié)果越小。穩(wěn)定劑濃度為 0.3%時(shí)，制備的納米混0 nm 左右，而隨著穩(wěn)定劑濃度增加至 0.5%，納米混懸液粒徑（有了顯著降低，但隨著穩(wěn)定劑量繼續(xù)增加，相比之前粒徑結(jié)果，反而增加至 558 nm；當(dāng)穩(wěn)定劑量增至 2%時(shí)，納米混懸液粒徑持續(xù)納米混懸液分散狀況，前期低濃度穩(wěn)定劑制備的納米混懸液顆粒穩(wěn)定劑量為 0.5%時(shí)，制備的納米混懸液樣品更均勻。也顯示與 PCS 圖相同的結(jié)果趨勢，在穩(wěn)定劑濃度為 0.5%時(shí)，混懸液粒徑最小且藥物顆粒分散均勻。繼續(xù)增加穩(wěn)定劑濃度并果，造成此結(jié)果的原因可能是過少的穩(wěn)定劑無法完全覆蓋在藥物能有效阻止顆粒間聚集；而穩(wěn)定劑量過多時(shí)，納米體系內(nèi)容易產(chǎn)，使藥物顆粒聚集的概率增加。洛昔康濃度對粒徑的影響濃度對研磨也有影響，因此在其他研磨條件不變的情況下，將藥
【學(xué)位授予單位】：青島科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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1 張?jiān)?董鴻曄;;均勻設(shè)計(jì)與正交設(shè)計(jì)聯(lián)用方法在藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用[J];中國醫(yī)藥指南;2013年18期

本文編號(hào)：2684092