【摘要】：Sirtuin是一類進(jìn)化上保守廣泛存在于進(jìn)化上的三大類生命體(即細(xì)菌,古菌,真核生物)中的古老酶家族,它們?cè)环诸悶榈谌惖慕M蛋白去乙酰化酶(HDAC)。最常見的sirtuin催化的反應(yīng)是?-NAD~+(或者NAD~+)依賴的蛋白酰基賴氨酸去�；磻�(yīng)。Sirtuin家族成員有著結(jié)構(gòu)上總體保守的催化活性中心。Sirtuin催化的去�；磻�(yīng)已被表明能調(diào)控多種重要的細(xì)胞進(jìn)程,比如基因表達(dá),細(xì)胞凋亡和存活,代謝控制,炎癥,DNA損傷修復(fù),神經(jīng)退行;同時(shí)也被認(rèn)為是多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)。因此,sirtuin抑制劑的發(fā)展在最近幾年里得到了人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。人類擁有七個(gè)sirtuin,即SIRT1-7,它們分別定位在不同的亞細(xì)胞空間中,并且能催化去除不同底物蛋白上�；嚢彼醾�(cè)鏈的�；Ｗ鳛楸菊撐墓ぷ鞯闹饕膬蓚�(gè)人類sirtuin,SIRT6和SIRT7主要存在于細(xì)胞核中,都能接受賴氨酸N~?-�；慕M蛋白H3為其天然底物;SIRT6也能接受腫瘤壞死因子α(TNFα)為其天然底物。SIRT6的主要天然催化活性是催化去除N~?-脂肪酰賴氨酸的側(cè)鏈脂肪�；�(比如十四�；�);SIRT7的主要天然催化活性是催化去除N~?-�；嚢彼醾�(cè)鏈乙�；�、脂肪�；�(比如十四�；�)、丁二�；�。最近的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)dsDNA,rRNA,特別是tRNA可以極大地激活SIRT7的去�；�(去乙酰化和去十四�；�)催化活性,這使得我們?cè)诒菊撐墓ぷ髦薪⑵鹆艘粋�(gè)SIRT7去乙�；呋钚缘捏w外抑制測試平臺(tái)。本論文工作旨在發(fā)展環(huán)三肽類催化機(jī)制導(dǎo)向的SIRT6去十四酰催化活性和SIRT7去乙酰催化活性的抑制劑,并且為將來發(fā)展更優(yōu)越的抑制劑積累重要的構(gòu)效關(guān)系信息。第一部分的工作是首次對(duì)發(fā)展環(huán)三肽類SIRT6抑制劑的嘗試,相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果幫助確定了一些基本的環(huán)三肽類催化機(jī)制導(dǎo)向的SIRT6抑制劑所應(yīng)具備的結(jié)構(gòu)特征。作為SIRT7藥物化學(xué)領(lǐng)域的首例研究,在第二部分的工作中我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)含有酰胺類催化機(jī)制導(dǎo)向的sirtuin抑制彈頭的環(huán)三肽類強(qiáng)效SIRT7抑制劑,并且確定了適用于發(fā)展環(huán)三肽類SIRT7抑制劑的較有效的抑制彈頭是n=9的酰胺類彈頭和n=9的硫脲類彈頭。本論文工作中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及啟示也為今后發(fā)展更優(yōu)越的SIRT6和SIRT7抑制劑打下了一個(gè)好的基礎(chǔ)。強(qiáng)效且具有抑制選擇性的SIRT6和SIRT7抑制劑將能潛在地被發(fā)展成為人類疾病(比如癌癥)的治療藥物以及SIRT6和SIRT7的化學(xué)生物學(xué)/藥理學(xué)研究探針。
【圖文】：

圖 1.10 裝入一個(gè)組蛋白 H3 肽序列的 Nε-乙酰賴氨酸及其氟化衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)[1]（允許使用）。Figure 1.10 The chemical structures of Nε-acetyl-lysine and its fluorinatedanalogs[1](used with permission).Sirtuin 去�；磻�(yīng)的第二步是 α-1’-O-烷基酰胺中間體被催化轉(zhuǎn)化為雙環(huán)中間體（見圖 1.7）。為了幫助確定所示的雙環(huán)中間體的存在并探索其形成及繼續(xù)被催化轉(zhuǎn)化的可能模式，以下兩項(xiàng)研究提供了最為直接的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第一，本課題組于 2011 年發(fā)現(xiàn) N -乙酰賴氨酸的衍生物 L-2-氨基-7-甲酰胺庚酸（L-ACAH）（見圖 1.11）也能被 sirtuin 當(dāng)作底物處理，但是形成的相應(yīng)的雙環(huán)中間體有著較長的半衰期以至于被富集并被質(zhì)譜技術(shù)探測到[64]。需要指出的是，L-ACAH 是將 N -乙酰賴氨酸側(cè)鏈的 NH 和 CH3互換得到的電子等排體。第二，正如上文中提到的，N -硫乙酰賴氨酸能被 sirtuin 當(dāng)作底物處理，但

圖 1.11 N -乙酰賴氨酸的電子等排體 L-ACAH 被 sirtuin 催化處理的模式[1]（允許使用）。Figure 1.11 The proposed pathway of sirtuin-catalyzed processing of L-ACAH, anisosteric replacement of N -acetyl-lysine[1](used with permission).關(guān)于雙環(huán)中間體是如何在水的存在下被 sirtuin 催化轉(zhuǎn)化到去�；a(chǎn)物和 2’-O-�；�-二磷酸腺苷-核糖的目前還不是很確定，進(jìn)行更多的相關(guān)研究是必須的。1.6 Sirtuin 的底物特異性蛋白中賴氨酸殘基可以通過翻譯后修飾來加強(qiáng)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的多樣性。對(duì)于賴氨酸來說，最常見的翻譯后修飾是 Nε-�；�，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面扮演著非常重要的角色，比如基因表達(dá)（表觀遺傳效應(yīng)）和新陳代謝。組蛋白去乙酰酶家族（HDACs）能夠去除這些翻譯后修飾，，第三類 HDAC，即 sirtuin,與
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R97

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 劉佳佳;蛋白賴氨酸去�；窼IRT6和SIRT5的抑制劑研究[D];江蘇大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2684067