【摘要】：傳統(tǒng)的癌癥治療手段主要有:化療、放療和手術治療,其中化療通常是采用各種干擾細胞分裂的藥物來殺死腫瘤細胞,放療則是采用高能量的射線來殺死射線敏感的癌細胞。化療和放療的特異性較差,在殺死癌細胞的同時也會損害正常細胞,其毒副作用明顯,此外長時間的化療還會產(chǎn)生腫瘤耐藥性。而手術治療風險大、不徹底、易復發(fā)。因此開發(fā)特異性高、毒副作用低、治療效率高的新型抗腫瘤方法具有重大意義。光熱治療是新興的非侵入性腫瘤治療方法,是利用分布在腫瘤組織的光吸收劑與近紅外光相互作用將光能轉(zhuǎn)換為熱能,產(chǎn)生腫瘤局部高溫而殺死腫瘤細胞。相比于正常細胞,腫瘤細胞對突然的升溫更為敏感且耐受性差,當溫度升至40°C-42℃時腫瘤細胞就會嚴重受損并在短時間內(nèi)死亡,而周圍正常細胞不會受損。部分光吸收劑在用作光熱治療劑的同時還可用作藥物載體,將載有抗腫瘤藥物的光吸收劑用于機體后,在外部近紅外光照射下可以實現(xiàn)化療和光熱治療協(xié)同抗腫瘤作用,從而提高腫瘤治療效果,降低化療藥物劑量、降低治療毒副作用。基于此,本課題制備了具有良好生物安全性、強光熱轉(zhuǎn)換效應、高載藥量及pH依賴性生物降解的多功能納米復合物(F127修飾的氧化鉬納米片,MoOx@F127),并將其用作光熱治療劑和藥物載體,在細胞及動物水平均實現(xiàn)了腫瘤的化療和光熱多模式治療。通過一鍋水熱法(one-pot hydrothermal method)合成了具有較大粒徑的疏水性單層MoOx納米材料,探針超聲法將其破碎為納米碎片,然后用生物大分子F127對其進行修飾得到親水性納米片MoOx@F127。采用紅外圖譜、熱重分析(TGA)及原子力顯微鏡(AFM)確證了 MoOx@F127納米片的成功合成,采用AFM和透射電子顯微鏡(TEM)對MoOx和MoOx@F127納米片的物理形態(tài)和粒徑進行了考察,并通過動態(tài)光散射法(DLS)對MoOx@F127納米片的表面電荷及水化粒徑進行了考察,結果表明制備的MoOx@F127納米片為單層片狀結構、厚度約1.5 nm、粒徑約90 nm、Zeta電位約-14.7 mV、F127所占比重約20.79%。MoOx@F127納米片可以在多種生理介質(zhì)中均勻穩(wěn)定分散,且MoOx和MoOx@F127納米片在近紅外區(qū)域均有強吸收,表明F127的修飾不會改變MoOx納米片的光熱性質(zhì)。對MoOx@F127納米片的理化性質(zhì)進行了考察,結果表明MoOx@F127納米片在體外具有良好的光熱轉(zhuǎn)換效應、光熱穩(wěn)定性和重復性,并且具有pH依賴生物可降解性,可避免體內(nèi)蓄積而引起毒性。選用疏水性藥物多柔比星(DOX)為模型藥物,考察研究了 MoOx@F127納米片的載藥及體外釋藥能力,結果顯示MoOx@F127納米片對DOX(WDOX/WMoOx=255.0%)具有高的載藥率和近紅外響應性釋藥能力。對制備的MoOx@F127和MoOx@F127/DOX兩種納米片進行了體外細胞學研究,通過MTT法證實適宜濃度的MoOx@F127納米片生物安全性良好,不具有細胞毒性。通過熒光顯微鏡考察了人乳腺癌細胞MCF-7對MoOx@F127/DOX納米片的攝取情況以及近紅外光照射對MoOx@F127/DOX納米片細胞內(nèi)藥物釋放的影響,結果表明MoOx@F127納米片作為藥物載體可顯著增強DOX的細胞攝取并且近紅外光可以觸發(fā)并加速細胞內(nèi)MoOx@F127/DOX內(nèi)的DOX釋放。最后通過MTT法初步驗證了 MoOx@F127/DOX納米片可以在細胞水平上實現(xiàn)化療與光熱治療聯(lián)合抗腫瘤作用。大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學實驗結果顯示,將DOX包載到MoOx@F127納米片上后,可以顯著提高或延長DOX的藥時曲線下面積、血藥濃度、T1/2及平均滯留時間,顯著提高了 DOX的血液循環(huán)時間,可以克服游離DOX半衰期短易被機體清除的問題,提高了 DOX的生物利用度。安全性評價實驗結果表明MoOx@F127(20mg/kg)納米片具有良好的體內(nèi)生物安全性。荷瘤小鼠的體內(nèi)光熱成像實驗結果表明MoOx@F127和MoOx@F127/DOX納米片均具有良好的體內(nèi)光熱轉(zhuǎn)換效應和高效的腫瘤靶向富集能力。荷瘤小鼠的腫瘤抑制實驗結果表明,MoOx@F127DOX納米片結合近紅外光照射可以在腫瘤部位產(chǎn)生高熱,同時觸發(fā)并加速抗癌藥物DOX的釋放,表現(xiàn)出光熱治療和化療相聯(lián)合的雙重抗腫瘤作用。綜上所述,本課題制備的MoOx@F127納米片具有良好生物安全性,可以在細胞水平和動物水平實現(xiàn)化療和光熱治療協(xié)同抗腫瘤作用;并且可以在生物體內(nèi)降解排出避免蓄積引起毒性,在生物醫(yī)學應用中表現(xiàn)出巨大潛力。
【圖文】：

２．１紅外圖譜逡逑取適量Ｆ１２７，邋ＭｏＯｘ和ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７，溴化鉀壓片后采用傅立葉紅外分光光逡逑度計在６５０－４０００邋ｃｎｆ１進行掃描，其結果如圖１－２。逡逑８0．＾邋＼邋0逡逑＼邐／邐Ａ邋ｆ＼邐Ａ邋／逡逑ｓｏ－邐１邋ｒｌ邐ｉＪ４—ａ邋／Ｖｉ．逡逑：：邐１／邐Ｍｍ逡逑ｉ，邋ｆ邐邐逡逑２０；邐Ｖ邐逡逑４０００邐３５００邐３０００邐２５００邐２０００邐１５００邐１０００邐５００逡逑Ｗａｖｅｎｕｍｂｅｒ（ｃｍ邋”逡逑圖１－２Ｆ１２７、ＭｏＯｘ和ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７的紅外圖譜（見實驗記錄０００２０７２－ｐ４）逡逑Ｆｉｇ．邋１－２邋ＦＴ－ＩＲ邋ｓｐｅｃｔｒａ邋ｏｆ邋ＦＩ邋２７，邋ＭｏＯｘ邋ｎａｎｏｓｈｅｅｔｓ邋ａｎｄ邋ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７邋ｎａｎｏｓｈｅｅｔｓ逡逑２０逡逑

邐山東大學碩士學位論文邐逡逑Ｆ１２７的紅外圖譜中Ｆ１２７的特征吸收峰為１４００邋ｃｍ—１左右和９００邋ｃｍ—１左右的逡逑幾個峰；ＭｏＯｘ的紅外圖譜中２９５０邋ｃｍ＿１和２８８０邋ｃｎＴ１兩個峰是ＭｏＯｘ的特征吸收逡逑峰；ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７的紅外吸收光譜上同時出現(xiàn)了邋Ｆ１２７和ＭｏＯｘ的特征吸收峰，，逡逑其中Ｆ１２７修飾到ＭｏＯｘ上后其特征吸收峰發(fā)生了紅移。Ｆ１２７、ＭｏＯｘ和逡逑ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７的紅外圖譜結果表明ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７的成功合成。逡逑２．２熱重分析逡逑為了考察在ＭｏＯｘ＠Ｆ１２７納米片中Ｆ１２７所占的比重，對Ｆ１２７、ＭｏＯｘ和逡逑Ｍ0Ｏｘ＠Ｆ１２７納米片進行了邋ＴＧＡ分析。升溫范圍為２０°Ｃ到８００°Ｃ，升溫速率為逡逑１０°Ｃ／ｍｉｎ。結果如圖邋１－３。逡逑＜＞／0邋１邋Ｆｉｙ，邐逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96

【參考文獻】

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1 劉騰;程亮;劉莊;;二維過渡金屬硫族化合物在生物醫(yī)學中的應用[J];化學學報;2015年09期

本文編號：2683192