【摘要】：目的:AOH是正在研制的化學(xué)1.1類新藥。在AOH原料藥質(zhì)量分析的基礎(chǔ)上,對(duì)AOH凍干粉制劑進(jìn)行處方優(yōu)化及制備,建立AOH凍干粉含量測(cè)定的分析方法及其有關(guān)物質(zhì)的檢查方法,開展AOH凍干粉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究,為AOH的新藥申報(bào)奠定基礎(chǔ)。方法:對(duì)四批AOH原料藥進(jìn)行理化常數(shù)測(cè)定及無機(jī)雜質(zhì)檢查,采用高效液相色譜法進(jìn)行AOH原料藥的含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定,并進(jìn)行方法學(xué)考察,采用氣相色譜法測(cè)定AOH原料藥的殘留溶劑含量,建立AOH原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)而設(shè)計(jì)AOH凍干粉的制備工藝,并對(duì)制備的AOH凍干粉針劑進(jìn)行鑒別與檢查,采用高效液相色譜法進(jìn)行AOH凍干粉的含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定,并進(jìn)行方法學(xué)考察,建立AOH凍干粉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),最后進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究,包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。結(jié)果:AOH原料藥為白色粉末,無臭,味苦。熔點(diǎn)為175~183℃,氯化物小于0.012%、硫酸鹽小于0.1%、干燥失重小于5%、熾灼殘?jiān)∮?.1%、重金屬小于20ppm、砷鹽小于2ppm。確定了AOH凍干粉的制備工藝,以AOH原料藥為主藥,加吐溫80和甘露醇適量,制成混懸液,低溫干燥得到AOH凍干粉制劑。制備的AOH凍干粉中AOH的含量為標(biāo)示量的90.0%~110.0%。建立了三種AOH凍干粉的鑒別方法:通過采用Liebermann-Burchard反應(yīng)、Salkowski反應(yīng)和高效液相色譜法對(duì)AOH凍干粉進(jìn)行鑒別,三批供試品與對(duì)照品所顯示的現(xiàn)象相同。取輔料同法操作,反應(yīng)呈陰性,相關(guān)輔料不干擾此鑒別。該方法專屬性強(qiáng),可用于AOH凍干粉的鑒別。AOH凍干粉制劑裝量差異、干燥失重符合有關(guān)規(guī)定。建立了AOH及AOH凍干粉的含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法,色譜條件為:高效液相色譜儀:Waters2795/2996;色譜柱:Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5um);檢測(cè)波長:206nm;流動(dòng)相:乙腈-水(45:55);流速:1ml/min;進(jìn)樣濃度:0.5mg/ml;溫度:室溫;進(jìn)樣體積:20μl。在該色譜條件下,理論板數(shù)按AOH峰計(jì)算不低于5000,分離度大于1.5。經(jīng)過方法學(xué)考察,本品在0.2mg/ml~0.8mg/ml(r=0.9993)濃度范圍內(nèi)與相應(yīng)峰面積呈良好的線性關(guān)系,線性方程:y=1×10~7x-6×10~4(n=7);檢測(cè)限和定量限分別為50ng和200ng;儀器精密度RSD為0.61%(n=6),小于1%,重復(fù)性考察RSD為0.98%(n=9),小于1%;日內(nèi)、日間精密度考察RSD均小于1%,說明該方法準(zhǔn)確、靈敏、重現(xiàn)性好,適用于AOH的含量測(cè)定。運(yùn)用頂空毛細(xì)管柱氣相色譜法,測(cè)定AOH原料藥中乙醇的殘留量,色譜條件為氣相色譜儀:Agilent 6820,以聚乙二醇(PEG-20M)為固定液,色譜柱為DB-WAX(30m×0.45mm×0.85μm)石英毛細(xì)管柱;升溫程序:50℃保持10分鐘,然后以每分鐘30℃的速率升至200℃,保持10分鐘;檢測(cè)器為氫火焰離子檢測(cè)器(FID),溫度為250℃;氣化室溫度為200℃;載氣為氮?dú)?柱頭壓力為4.0psi;分流比為20?1;理論塔板數(shù)按乙醇峰計(jì)應(yīng)大于5000;頂空條件:平衡溫度80℃,平衡時(shí)間30min,定量環(huán)溫度90℃,傳輸管線溫度100℃。對(duì)建立的方法進(jìn)行了靈敏度、精密度、線性范圍、重復(fù)性、加樣回收試驗(yàn)等方法學(xué)考察,結(jié)果均符合要求。經(jīng)檢測(cè)可知,本品中乙醇的殘留量在藥典規(guī)定的限度范圍內(nèi)。AOH及AOH凍干粉有關(guān)物質(zhì)的HPLC測(cè)定選擇不加校正因子的主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢測(cè)。建立了AOH凍干粉有關(guān)物質(zhì)檢查的高效液相色譜分析法,并通過強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化、高溫、高濕和光照破壞試驗(yàn)考察該方法的專屬性。試驗(yàn)結(jié)果:AOH凍干粉在5mol/L氫氧化鈉、3mol/L鹽酸及30%過氧化氫溶液中于90℃水浴加熱8h,或于高濕(RH92.5%)、光照(4500Lx±500Lx)條件下放置5天,都未見明顯雜質(zhì)峰被破壞出。表明AOH凍干粉在光照、高溫、高濕、氧化、堿性和酸性條件下穩(wěn)定。AOH凍干粉在5mol/L鹽酸溶液中于90℃水浴加熱8h和在120℃條件下加熱10h,有降解產(chǎn)物產(chǎn)生。用建立的有關(guān)物質(zhì)檢查方法能夠使AOH與有關(guān)物質(zhì)很好的分離,輔料對(duì)檢測(cè)無干擾。AOH凍干粉在強(qiáng)光照射(4500 Lx±500Lx)、高溫(60℃)、高濕(RH92.5%±5%)的條件下穩(wěn)定。目前已經(jīng)完成的6個(gè)月加速試驗(yàn)(40℃±2℃,RH75%±5%)與9個(gè)月長期試驗(yàn)(25℃±2℃,RH60%±10%)表明AOH凍干粉穩(wěn)定性良好,長期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。結(jié)論:本課題對(duì)AOH原料藥進(jìn)行了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,包括理化常數(shù)的測(cè)定、無機(jī)試驗(yàn)、AOH含量測(cè)定方法及其有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立,并通過方法學(xué)考察,證明所建立的方法滿足含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的要求,并建立了AOH有機(jī)溶劑殘留測(cè)定方法,在此基礎(chǔ)上,采用了一條簡便的處方設(shè)計(jì)與優(yōu)化路線制備得到AOH凍干粉,進(jìn)行了AOH凍干粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性的研究,包括AOH凍干粉的鑒別與檢查、AOH凍干粉含量測(cè)定方法及其有關(guān)物質(zhì)檢查方法的建立,并通過方法學(xué)考察,證明所建立的方法滿足含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的要求,為AOH凍干粉的臨床前研究奠定了基礎(chǔ),為本品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的設(shè)計(jì)提供了科學(xué)依據(jù)。
【圖文】：

色譜圖見圖1～5。表2 AOH液相色譜鑒別結(jié)果批 號(hào) 保留時(shí)間(min)對(duì)照品(20160929)201609072016091720160925RZ16091513.30413.22213.14713.30913.286

色譜圖見圖1～5。表2 AOH液相色譜鑒別結(jié)果批 號(hào) 保留時(shí)間(min)對(duì)照品(20160929)201609072016091720160925RZ16091513.30413.22213.14713.30913.286
【學(xué)位授予單位】：河南中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R927

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2682412