【摘要】：非布索坦(Febuxostat,FEB)是一種以黃嘌呤氧化還原酶為靶點(diǎn)的抑制劑,通過抑制黃嘌呤氧化還原酶的活性抑制尿酸的生成,從而降低血液中尿酸鹽濃度。本論文以非布索坦為研究對象,主要研究了非布索坦多晶型及其形成受到的溶劑誘導(dǎo)效應(yīng)、非布索坦多晶型的藥代動力學(xué)以及非布索坦新的共晶及鹽的制備與性質(zhì),為篩選出非布索坦優(yōu)勢固體形式提供了寶貴的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和參考依據(jù)。本文主要包括以下研究結(jié)果:(1)制備~(15)N標(biāo)記的非布索坦,通過~(15)N-NMR譜圖研究非布索坦分子的構(gòu)型變化。通過CAM-B3LYP/6-311++G(d,p)/SMD理論計(jì)算,可知非布索坦在乙腈溶劑中的優(yōu)勢構(gòu)型為反式構(gòu)型,在甲醇溶劑中的優(yōu)勢構(gòu)型為順式構(gòu)型,而在乙酸乙酯溶劑中順式與反式構(gòu)型同時存在。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與理論結(jié)果一致表明,溶劑是誘導(dǎo)非布索坦構(gòu)型轉(zhuǎn)變的重要因素。(2)制備非布索坦的A、W、Z三種晶型,采用X-射線粉末衍射(PXRD)、紅外光譜(IR)、拉曼光譜(Raman)、固體核磁(ss-NMR)對其進(jìn)行表征,并通過變溫X-射線粉末衍射(VT-PXRD)、熱重(TG)、差示掃描量熱法(DSC)數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)三種晶型熱穩(wěn)定性FEB-AFEB-ZFEB-W。(3)為了研究非布索坦多晶型相對生物利用度的差異,進(jìn)行三種晶型藥代動力學(xué)研究,SD大鼠口服非布索坦三種晶型藥物后,血漿中最大藥物濃度、達(dá)峰時間及生物利用度無明顯差異;比格犬口服三種晶型藥物后,FEB-Z比格犬體內(nèi)生物利用度明顯大于FEB-A、FEB-W晶型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明晶型藥物溶解后給藥失去多晶型間的晶型差異,三種晶型大鼠體內(nèi)相對生物利用度無明顯差異,而以固體給藥的形式則發(fā)現(xiàn),三種晶型比格犬體內(nèi)相對生物利用度FEB-Z晶型高于FEB-A和FEB-W晶型,即FEB分子反式構(gòu)型相對生物利用度優(yōu)于順式構(gòu)型。(4)根據(jù)pKa規(guī)則,對可形成共晶和成鹽的物質(zhì)進(jìn)行弱酸弱堿類物質(zhì)的配體篩選,最終得到了非布索坦-4,4-聯(lián)吡啶共晶(FEB-BIP)、非布索坦-川芎嗪共晶(FEB-TET)、非布索坦-2-氨基-6-羥基吡啶鹽(FEB-AHP)、非布索坦-4-二甲氨基吡啶鹽(FEB-DMAP·H_2O)以及非布索坦-米諾地爾三個鹽溶劑化物(FEB-MIN·ACE、FEB-MIN·THF和FEB-MIN·IPA)共7個固體形式。通過PXRD、SXRD、IR、TG-DSC等方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定與熱力學(xué)研究,平衡溶解度實(shí)驗(yàn)表明得到的7個非布索坦固體形式均可提高其溶解度。非布索坦-米諾地爾三個鹽溶劑化物的性質(zhì)研究表明,鹽溶劑化物是產(chǎn)生無溶劑形式和提高溶解度的重要策略。綜合考慮7個固體形式的優(yōu)勢構(gòu)型、安全性與溶解性,最終篩選出非布索坦-川芎嗪(FEB-TET)共晶為最優(yōu)的固體形式。
【圖文】：

則常常被應(yīng)用到共晶藥物的擴(kuò)大生產(chǎn)中可與咖啡因等配合物結(jié)合形成共晶明顯提高，并且其生物利用度提升了穩(wěn)定性仍然缺乏的系統(tǒng)，則可通過溶誘導(dǎo)形成結(jié)晶。面對易受高濕環(huán)境影定性[26,27]。究進(jìn)展化學(xué)名為 2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基utoxyphenyl]-4-Methylthiazole-5-carbo 1-1 所示，分子式為 C16H16N2O3S，

圖 2-115N 標(biāo)記的非布索坦的合成路線Fig. 2-1 Synthetic route of15N-FEB(2) 中間體 III 的合成將上述所得中間體 III 化合物 6.20 g (0.040 mol)的和 30 mL 無水乙醇加入到反應(yīng)瓶中，升溫至回流，緩慢滴加 7.10 g (0.043 mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，滴加完畢后繼續(xù)回流反應(yīng) 4 h，取出反應(yīng)瓶冷卻至室溫，，此時有大量固體析出，過濾，干燥得黃色固體 10.20g，收率為 96.0%。(3) 中間體 IV 的合成將上述所得中間體 III 化合物 10.20 g (0.0385 mol)加入到配置有機(jī)械攪拌的反應(yīng)瓶中，繼續(xù)加入 44 mL 的甲烷磺酸和 6 mL 的三氟乙酸的混酸，將反應(yīng)液升溫至 90oC，加入 13.95 g (0.10 mol)的六亞甲基四胺(每隔半小時分三次)，繼續(xù)反應(yīng) 5.5 h，薄層色譜板追蹤至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液加入到 500 ml 的冰浴飽和食鹽水中，不斷用機(jī)械攪拌，有
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2678072