【摘要】：目的:建立來氟米特(Leflunomide)口服給藥在中國健康受試者體內(nèi)的群體藥代動力學(xué)模型,探討其群體藥代動力學(xué)特征及可能的影響因素,為來氟米特臨床個體化給藥提供相應(yīng)的參考信息。方法:1)建立高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)檢測中國健康受試者血漿中來氟米特活性代謝產(chǎn)物-特立氟胺(Teriflunomide)的定量分析方法,并對其特異性、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性以及提取回收率等進(jìn)行驗證。2)篩選符合入排標(biāo)準(zhǔn)的健康受試者,經(jīng)知情同意后,參考人體生物利用度研究技術(shù)指導(dǎo)原則采集靜脈血;收集人口學(xué)信息(年齡Age、身高High、體重Weight、體重指數(shù)BMI等)和血生化指標(biāo)(總膽紅素TBIL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT、堿性磷酸酶ALP、血尿素氮BUN、血清肌酐Cr等);測定樣本中來氟米特活性代謝產(chǎn)物-特立氟胺的血藥濃度。3)將所測得的特立氟胺血藥濃度數(shù)據(jù),結(jié)合對應(yīng)的人口學(xué)信息和血生化指標(biāo)等協(xié)變量,應(yīng)用Phoenix NLME(Vision8.0)軟件中的群體藥代動力學(xué)模塊,估算來氟米特口服給藥后相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)及其變異情況,非參數(shù)自助取樣法(Bootstrap)和可視化預(yù)測檢驗法(VPC)對最終模型進(jìn)行驗證,確保模型穩(wěn)定、可靠。結(jié)果:1)本研究建立了HPLC-MS/MS檢測中國健康受試者血漿中來氟米特活性代謝產(chǎn)物-特立氟胺濃度的定量分析方法,其特異性、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性以及提取回收率均符合要求。2)21名男性健康受試者完成本次研究,Age 22.59±2.04;High 1.72±0.05m;Weight 64.43±6.49kg;BMI 21.72±1.64。3)來氟米特活性代謝產(chǎn)物-特立氟胺在健康受試者體內(nèi)符合一級吸收的一室模型,吸收速率常數(shù)k_a、分布容積V、藥物清除率CL的群體典型值分別為0.691h~(-1)、12.843L和0.031L·h~(-1)。群體藥代動力學(xué)模型中,特立氟胺的個體、群體預(yù)測值與實測值相關(guān)性良好,模型預(yù)測濃度、采樣時間與條件權(quán)重殘差之間無明顯偏倚,多數(shù)濃度的預(yù)測差在2倍標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi),模型預(yù)測效果良好。協(xié)變量篩選結(jié)果顯示,BMI對分布容積V有顯著影響(P0.01)。結(jié)論:1)本研究中建立的HPLC-MS/MS檢測中國健康受試者血漿中來氟米特活性代謝產(chǎn)物-特立氟胺濃度的定量分析方法特異性、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性以及提取回收率均符合要求,測定結(jié)果準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可靠。2)本研究成功的構(gòu)建了來氟米特在中國健康人群體內(nèi)的群體藥代動力學(xué)模型,模型診斷結(jié)果良好,最終模型可對個體藥代參數(shù)做出精確的估計。協(xié)變量考察結(jié)果顯示,BMI對分布容積V有顯著影響,表明BMI可能影響了來氟米特在中國健康人群的藥代動力學(xué)特性。
【圖文】：

以其中位數(shù)作為點估計，以各參數(shù)群體典型值的 2.5%和 97.5%作為其95%置信區(qū)間[36]。通過將計算得到的各參數(shù)群體典型值均值和標(biāo)準(zhǔn)差與最終模型的估算值比較，以此判斷來氟米特最終模型的穩(wěn)定性和有效性。3 結(jié)果3.1 定量分析結(jié)果3.1.1 質(zhì)譜掃描圖和色譜圖分別配置特立氟胺和內(nèi)標(biāo)依非韋倫的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，采用 HPLC-MS/MS 分別掃描兩種標(biāo)準(zhǔn)品。特立氟胺母離子[M-H]- m/z268.9、碎片子離子 m/z 82.0，依非韋倫母離子[M-H]- m/z314.0、碎片子離子 m/z244.0，見圖 2-1。特立氟胺和內(nèi)標(biāo)依非韋倫標(biāo)準(zhǔn)品的 MRM 質(zhì)量色譜圖，見圖 2-2。

圖 2-2 特立氟胺和內(nèi)標(biāo)依非韋倫標(biāo)準(zhǔn)品的 MRM 質(zhì)量色譜圖Fig 2-2 The MRM mass chromatogram of terflunomide and efavirenz注：A 特立氟胺標(biāo)準(zhǔn)品的 MRM 質(zhì)量色譜圖； B 依非韋倫空標(biāo)準(zhǔn)品的 MRM 質(zhì)量色譜圖3.1.2 分析方法特異性根據(jù)特立氟胺標(biāo)準(zhǔn)曲線制備方法或質(zhì)控樣品制備方法，將 6 個不同來源的空白人血漿樣本進(jìn)行處理分析，通過將人空白血漿樣本中干擾物質(zhì)的峰面積與最低定量限（LLOQ）樣品中特立氟胺和內(nèi)標(biāo)依非韋倫的峰面積進(jìn)行比較，判斷該方法的特異性。圖 3A、3B 為典型的人空白血漿樣品 MRM 質(zhì)量色譜圖，從圖中可見，特立氟胺和內(nèi)標(biāo)依非韋倫在人空白血漿中無內(nèi)源性干擾，所以本實驗條件對特立氟胺的分離和測定無內(nèi)源性干擾。圖 3C、3D 為 LLQC 樣品中特立氟胺和內(nèi)標(biāo)依非韋倫的 MRM 質(zhì)量色譜圖，，其色譜峰分離良好，目標(biāo)藥物峰不受雜峰的影響，
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R969.1

【參考文獻(xiàn)】

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6 張_(;趙榮生;翟所迪;單愛蓮;;群體藥代動力學(xué)概述[J];中國臨床藥理學(xué)雜志;2013年08期

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本文編號：2676450