【摘要】：背景介紹臨床上,急性肺損傷(acute lung injury,ALI)的嚴重階段表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合癥(acute respiratory distress syndrome,ARDS),是引起患者急性肺衰竭的主要因素。該病的死亡率很高,主要表現(xiàn)為難治性低氧血癥和急性進行性呼吸困難。病理表現(xiàn)主要為彌漫性肺組織損傷,發(fā)病機制主要為炎癥小體的激活和促炎介質(zhì)的釋放。盡管對其發(fā)病機制和治療手段的研究已取得了一些進展,但是真正用于臨床應用的藥物寥寥無幾。催產(chǎn)素(oxytocin,OT)是主要由下丘腦的室上核和室旁核合成,經(jīng)下丘腦神經(jīng)末梢釋放到血液循環(huán)中的神經(jīng)垂體激素,被廣泛應用于分娩過程中促進子宮平滑肌收縮,來加快產(chǎn)程和預防產(chǎn)后大出血。近年來隨著對催產(chǎn)素作用機制的研究,其抗炎和抗氧化特性引起越來越多的關(guān)注。研究表明:催產(chǎn)素不僅具有抗氧化和調(diào)節(jié)心血管的功能,以延緩動脈粥樣硬化疾病的進展,而且還可以減輕LPS所致的巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞的炎癥,減輕組織損傷程度。本研究旨在通過催產(chǎn)素作用于LPS誘導的小鼠急性肺損傷模型,從而探討催產(chǎn)素對小鼠急性肺損傷是否具有保護作用。為了進一步說明催產(chǎn)素對急性肺損傷的保護機制,利用催產(chǎn)素受體阻斷劑L-368,899來進一步驗證。材料與方法本研究采用腹腔注射LPS誘導小鼠急性肺損傷模型。36只小鼠隨機分為4組(每組n=9):對照組和3個處理組(Control組,LPS組,LPS+OT組,LPS+OT+L-368,899組)。所有的藥物均通過腹腔注射給藥。LPS處理2小時后,腹腔注射戊巴比妥鈉,麻醉小鼠后,進行氣管插管收集肺泡灌洗液(BALF),測定灌洗液中的炎癥因子和髓過氧化物酶(MPO)的活性,以評估肺組織的炎癥反應。留取灌洗液結(jié)束后收集肺組織,進行蘇木素-伊紅(HE)染色,觀察肺組織的病理損傷程度;測量肺組織濕干重比(W/D)觀察肺組織水腫和滲出的嚴重程度,Western Blot和qPCR法測定肺組織中炎癥蛋白的表達和炎癥因子的分泌情況。采用免疫組化(IHC)和免疫熒光(IF)染色法進一步驗證肺組織中炎癥蛋白的表達。用OT ELISA試劑盒測定肺組織和外周循環(huán)中的OT水平,以評估主要起抗炎作用的是外源性OT還是內(nèi)源性OT。結(jié)果本研究中,各組BALF中MPO活性檢測,以及肺組織的HE染色、W/D結(jié)果均顯示催產(chǎn)素可以明顯地減輕LPS所致ALI的肺組織炎癥細胞滲出、病理學損傷和肺組織水腫,而催產(chǎn)素受體阻斷劑L-368,899明顯地減弱催產(chǎn)素的該保護作用。ELISA和qPCR結(jié)果顯示,催產(chǎn)素可明顯地抑制LPS所致ALI中促炎因子IL-1p、IL-6和IL-18的分泌,而抑炎因子IL-4和IL-10的分泌卻明顯增加。Western Blot、免疫熒光和免疫組化染色法結(jié)果均顯示催產(chǎn)素抑制LPS所致ALI中TLR4、NF-κB、NLRP3、Caspase-1蛋白的表達,而L-368,899卻明顯地減弱催產(chǎn)素的該保護作用。另外結(jié)果顯示:LPS使肺組織內(nèi)催產(chǎn)素受體的表達量增加,以及L-368,899增加LPS所導致的ALI中炎癥蛋白的表達量。ELISA試劑盒測定肺組織和外周循環(huán)中催產(chǎn)素水平,結(jié)果顯示:LPS使肺組織中的催產(chǎn)素水平下降,而L-368,899預處理組中的催產(chǎn)素卻升高;但外周血中的催產(chǎn)素水平?jīng)]有統(tǒng)計學差異。這些結(jié)果說明催產(chǎn)素對LPS所致的ALI具有保護作用,且主要為外源性催產(chǎn)素發(fā)揮保護作用,而其受體阻斷劑L-368,899明顯地抑制催產(chǎn)素的該保護作用。結(jié)論我們的研究結(jié)果表明:1.外源性催產(chǎn)素對LPS導致的急性肺損傷具有保護作用。2.催產(chǎn)素通過與受體OTR的結(jié)合抑制TLR4/NLRP3/NF-κB信號通路,減輕ALI。
【圖文】：

圖１－１急性肺組織損傷的組織學和影像學特征［５６］逡逑（１）邋ＡＬＩ和ＡＲＤＳ的發(fā)病機理逡逑如圖１－２，邋ＡＬＩ和ＡＲＤＳ是機體免疫炎癥反應失控的結(jié)果，主要表現(xiàn)為肺泡逡逑上皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞的破壞，導致毛細血管通透性增高。盡管其病因不同，逡逑但病理生理改變及臨床表現(xiàn)大致相同，共分為３個階段，分別為急性／氧化反應逡逑期、增生期、纖維化／修復期。在急性／氧化反應期，，ＡＬＩ主要表現(xiàn)為肺泡彌漫性逡逑損傷，以中心粒細胞大量浸潤、肺泡彌漫性出血和蛋白透明膜形成為特征的彌漫逡逑性損傷。在肺泡表面，９５％以上是由Ｉ型上皮細胞組成的，對損傷很敏感。Ｉ型上逡逑皮細胞的損傷產(chǎn)生大量滲出，導致肺水腫。同時由于基底膜的暴露，大大增加了逡逑敗血癥的發(fā)生率。ｎ型上皮細胞可產(chǎn)生表面活性物質(zhì)，其損傷增加了肺泡表面的逡逑張力

？邋■邋－．；？＾邋￣邋Ｊ邋Ｌ＾逡逑圖１－１急性肺組織損傷的組織學和影像學特征［５６］逡逑（１）邋ＡＬＩ和ＡＲＤＳ的發(fā)病機理逡逑如圖１－２，邋ＡＬＩ和ＡＲＤＳ是機體免疫炎癥反應失控的結(jié)果，主要表現(xiàn)為肺泡逡逑上皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞的破壞，導致毛細血管通透性增高。盡管其病因不同，逡逑但病理生理改變及臨床表現(xiàn)大致相同，共分為３個階段，分別為急性／氧化反應逡逑期、增生期、纖維化／修復期。在急性／氧化反應期，ＡＬＩ主要表現(xiàn)為肺泡彌漫性逡逑損傷，以中心粒細胞大量浸潤、肺泡彌漫性出血和蛋白透明膜形成為特征的彌漫逡逑性損傷。在肺泡表面，９５％以上是由Ｉ型上皮細胞組成的，對損傷很敏感。Ｉ型上逡逑皮細胞的損傷產(chǎn)生大量滲出，導致肺水腫。同時由于基底膜的暴露，大大增加了逡逑敗血癥的發(fā)生率。ｎ型上皮細胞可產(chǎn)生表面活性物質(zhì)
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R965

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本文編號：2667522