【摘要】：二氫楊梅素(Dihydromyricetin,DMY)屬于二氫黃酮醇類(lèi)化合物,主要存在于我國(guó)中南部地區(qū)的顯齒蛇葡萄植物莖葉中,具有明顯的祛痰、消炎、止咳、降脂、保肝護(hù)肝、解輕度乙醇中毒、抗腫瘤等作用。然而,二氫楊梅素存在穩(wěn)定性差,吸收差,生物利用度低等特性,極大限制了其臨床應(yīng)用。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體能夠有效地保護(hù)其包封的藥物進(jìn)入體內(nèi)后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬和破壞,從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間,提高其生物利用度。本研究選擇PEG修飾的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體為傳遞載體,采用薄膜超聲法為制備方法,成功制備了二氫楊梅素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,以期為其制劑研究提供理論上的支持。本論文將從以下四個(gè)章節(jié)闡述:第一章分為兩部分內(nèi)容:首先對(duì)脂質(zhì)體的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,包括脂質(zhì)體的制備技術(shù)、穩(wěn)定性影響因素、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及應(yīng)用研究進(jìn)展等;然后對(duì)二氫楊梅素的理化性質(zhì)、制劑研究現(xiàn)狀等研究進(jìn)行了綜述。第二章首先采用HPLC法建立了檢測(cè)二氫楊梅素含量的分析方法,結(jié)果顯示,該方法準(zhǔn)確、高效。隨后,采用薄膜超聲法制備了二氫楊梅素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,并以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo),利用單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)對(duì)其處方和制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果得到其最優(yōu)處方和制備工藝為:大豆磷脂酰膽堿:膽固醇:二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(物質(zhì)的量比)為75:20:5,二氫楊梅素:脂類(lèi)(質(zhì)量比)為1:12,水化溫度為60℃,水化介質(zhì)為pH 5.0 PBS緩沖液,超聲時(shí)間25 min。所制得脂質(zhì)體包封率可達(dá)到(54.7±3.3)%,載藥量為(4.3±0.2)%。對(duì)其粒徑、電位、形態(tài)研究發(fā)現(xiàn),其粒徑約為(117.9±5.5)nm,分散均勻,多分散性指數(shù)為0.19±0.02,與透射電鏡觀察結(jié)果一致,Zeta電位為(-2.6±1.7)mV。體外釋藥結(jié)果顯示在pH 1.2和pH 6.8釋放介質(zhì)中,二氫楊梅素脂質(zhì)體釋放速率較游離的緩慢,均以一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型擬合度最高,表明制備的脂質(zhì)體可以達(dá)到緩慢釋放二氫楊梅素的作用。第三章研究的是二氫楊梅素及其脂質(zhì)體的初步穩(wěn)定性,根據(jù)2015版藥典要求選定外觀性狀、含量、氧化指數(shù)等作為考察項(xiàng)目,進(jìn)行了二氫楊梅素脂質(zhì)體的影響因素試驗(yàn)和加速實(shí)驗(yàn)。并且選定外觀性狀、含量和雜質(zhì)含量為考察項(xiàng)目進(jìn)行了二氫楊梅素原料藥的影響因素實(shí)驗(yàn)和加速實(shí)驗(yàn)。主要考察了溫度、光照、高濕對(duì)二氫楊梅素及其脂質(zhì)體的影響。結(jié)果顯示,溫度、光照、高濕對(duì)二氫楊梅素及其脂質(zhì)體均有影響,將二氫楊梅素包封于脂質(zhì)體中可以提高其穩(wěn)定性,且脂質(zhì)體應(yīng)注意避光、陰涼干燥處保存。第四章首先建立并驗(yàn)證了 UPLC-MS/MS法測(cè)定大鼠血漿中二氫楊梅素含量的分析方法。結(jié)果顯示,該方法準(zhǔn)確可靠,穩(wěn)定性好。然后,按100 mg/kg的劑量,對(duì)SD大鼠口服灌胃等量的二氫楊梅素及脂質(zhì)體混懸液以考察其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特性。結(jié)果顯示,口服給藥二氫楊梅素及其脂質(zhì)體制劑后,二氫楊梅素脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的MRT0～∞和t1/2z是游離二氫楊梅素的2.2倍和2.7倍,有顯著性差異,說(shuō)明脂質(zhì)體制劑中的二氫楊梅素在大鼠體內(nèi)的消除變慢,駐留時(shí)間延長(zhǎng),具有體內(nèi)緩釋的特點(diǎn);AUC0～∞是游離二氫楊梅素的1.8倍,有顯著性差異,表明二氫楊梅素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可明顯延長(zhǎng)其在大鼠體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,改善其生物利用度。
【圖文】：

子狀態(tài)存在，藥物分子自發(fā)地向脂質(zhì)體內(nèi)部聚集［１８］，透過(guò)脂質(zhì)體膜后在內(nèi)水相中再形成逡逑離子型藥物不能跨越膜而被包封［２１，２２］。在ｐＨ梯度法的基礎(chǔ)上，針對(duì)弱酸或弱堿性的藥逡逑物衍生出了兩種特殊的形式（圖１－２），即硫酸銨和醋酸鈣梯度法。它們與常規(guī)的ｐＨ梯逡逑度法相比，不需要進(jìn)行ｐＨ滴定操作，且內(nèi)水相僅極短時(shí)間處于偏酸偏堿的環(huán)境，有利逡逑于脂質(zhì)體的穩(wěn)定。逡逑ｐＨ梯度法制備的一般流程：①先用被動(dòng)載藥法制備空白脂質(zhì)體，，水化選用偏酸或逡逑偏堿的介質(zhì)；②調(diào)節(jié)脂質(zhì)體外水相ｐＨ，使之形成內(nèi)外ｐＨ梯度；③加入兩親性藥物后在逡逑一定溫度下孵育適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，使藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)入內(nèi)水相；④去除外水相中未包封的逡逑游離藥物即可。硫酸銨或醋酸鈣梯度法制備的一般流程：①先用被動(dòng)載藥法制備空白脂逡逑質(zhì)體，水化介質(zhì)選用硫酸銨或醋酸鈣溶液；②用凝膠色譜法、透析法等去除外水相中硫逡逑酸銨和醋酸鈣；③加入兩親性藥物后在一定溫度下孵育適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，使藥物分子跨膜轉(zhuǎn)逡逑運(yùn)入內(nèi)水相；④去除外水相中未包封的游離藥物即可。逡逑孑邋￥邐＾邐＾邋ｊ逡逑％邋１邋＾逡逑，多栥各１’／々々產(chǎn) 逡逑ｍ＾ｎ？ｎｍｓ邋ｐｉｓ＊＃＊邐４邋Ｈ＊逡逑ｉ１邐邐１逡逑Ｂ邋？

２．３．１．１專(zhuān)屬性試驗(yàn)逡逑將配置好的二氫楊梅素對(duì)照溶液、空白脂質(zhì)體對(duì)照液、供試品溶液進(jìn)ＨＰＬＣ檢測(cè)，逡逑記錄色譜圖（圖２－１）。逡逑ＣＮ逡逑；邐逡逑：Ｂ逡逑；—?dú)�？邐逡逑Ｃ逡逑？�?逡逑■邐ＪＯ逡逑＿邐＜0逡逑ｊ邐逡逑Ｉ￣１邋￣１邋￣１邋￣１邋￣Ｉ￣１邋￣�。卞澹卞澹桑卞澹В。卞澹桑卞澹卞澹卞澹卞澹桑卞澹卞澹卞澹卞澹桑卞澹卞澹卞澹卞澹桑卞澹卞澹卞澹薄椋卞澹薄卞澹卞澹桑卞澹卞澹卞澹卞澹桑蝈义希埃保玻常矗担叮罚福瑰义蠄D２－１二氫楊梅素專(zhuān)屬性色譜圖逡逑Ａ－二氫楊梅素對(duì)照液Ｂ－空白溶液Ｃ－供試液逡逑１６逡逑
【學(xué)位授予單位】：湖北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R943;R965

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2666980