【摘要】：阿霉素是現(xiàn)今使用的廣譜性抗腫瘤藥物,可廣泛應(yīng)用于乳腺癌、胃癌、肝癌等多種腫瘤治療。然而,現(xiàn)用阿霉素存在負(fù)載率不高、具有副作用等不足。因此,對阿霉素進(jìn)行改良,提高藥物負(fù)載率、降低毒副作用,為癌癥患者提供更好的治療手段。本論文旨在通過制備六種功能性多肽與阿霉素的鍵合體,來提高阿霉素的生物相容性、負(fù)載率、降低毒副作用等,對所合成的多肽-阿霉素鍵合體進(jìn)行抗腫瘤HepG2細(xì)胞的毒性、體內(nèi)分布及血液學(xué)研究,以期為其臨床試驗(yàn)應(yīng)用提供一定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。主要研究結(jié)果如下:1.采用固相合成方法制備三種靶向肽(NGR、RGD、YIGSR)與三種穿膜肽(CGNKRTR、RKKRRQRRR、RRRRRRR),通過三步液相方法合成了多肽與阿霉素的鍵合體。經(jīng)氫核磁和液相-質(zhì)譜確定所合成的多肽-阿霉素為目標(biāo)產(chǎn)物,且純度均達(dá)到95%以上。2.運(yùn)用共聚焦顯微鏡和MTT法考察結(jié)果表明,合成的功能肽-阿霉素能夠大量的被HepG2腫瘤細(xì)胞所攝取,起到腫瘤細(xì)胞生長抑制作用,且都可以促進(jìn)藥物的吸收,其中細(xì)胞穿膜肽鍵合阿霉素能夠響應(yīng)酸敏感大量進(jìn)入細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中。3.運(yùn)用活體成像系統(tǒng)檢測結(jié)果表明,功能肽-阿霉素給藥后在腫瘤中均有較多的分布;相比阿霉素在內(nèi)臟中的分布,功能肽-阿霉素在個別內(nèi)臟中有分布減少。運(yùn)用血細(xì)胞分析儀檢測的研究結(jié)果表明,阿霉素對白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板影響較大,而功能肽-阿霉素對其影響較小;所有藥物給藥后對紅細(xì)胞的影響較小,對粒細(xì)胞的影響較顯著;隨著藥物代謝的清除,各指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。上述研究表明靶向肽和細(xì)胞穿膜肽鍵合阿霉素是可行的,它具有更好的溶合性、緩釋性、響應(yīng)性,且可提高腫瘤細(xì)胞的攝取量,減小內(nèi)臟毒性分布范圍,這些研究結(jié)果為多肽類阿霉素藥物研提供了的新方法,為其進(jìn)一步應(yīng)用奠定了一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
【圖文】：

功能性多肽有響應(yīng)環(huán)境刺激功能的多肽載體、靶向這里則著重介紹可用于直接或間接對癌細(xì)胞起滅膜肽，其性能特點(diǎn)與作用機(jī)制，，如表 1-3 所示。表 1-3 靶向性多肽與細(xì)胞穿膜肽對照表[49]e comparison table of targeting peptide and cell-penetra多肽 特點(diǎn) 作多肽有選擇性地追蹤器官、組織或細(xì)胞的能力利用其特異表面受體、將特定藥物位置的器官表面膜肽一種小分子多肽，可以穿透細(xì)胞膜但不破壞細(xì)胞膜高效攜帶抗透細(xì)胞膜，放至細(xì)胞內(nèi)目的多肽

第一章 緒論 也存在更加復(fù)雜的合成的結(jié)構(gòu)。它不僅能夠攜帶生進(jìn)入哺乳動物細(xì)胞并已成為藥物輸送領(lǐng)域中最常見發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞穿膜肽不僅能夠自身穿過細(xì)胞膜，還能夠DNA 或藥物分子）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其中一部分經(jīng)過夠跨越血腦屏障[59]。關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，多肽分子中如果存在五到十一個之間數(shù)表現(xiàn)出穿膜性能，也證明了 R8 和 R9 的多肽具有良好力依賴于精氨酸和細(xì)胞膜表面的多糖與磷脂的相互磺�；�、羧基、磷酰基形成的多重氫鍵可以促進(jìn)穿膜
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2666014