【摘要】：癌癥是繼心血管疾病之后的全球第二大死因。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì),2018年全球約有960萬人死于癌癥,其發(fā)病率正在穩(wěn)步上升。癌癥的主要治療方法是手術(shù),放療和化療。然而,傳統(tǒng)的化學(xué)治療劑具有許多嚴(yán)重的缺點(diǎn),包括有害的副作用,非特異性生物分布,循環(huán)時(shí)間短和溶解性差,這導(dǎo)致其治療效率差。因此,迫切需要開發(fā)用于預(yù)防和治療癌癥的新化合物。缺氧是許多實(shí)體瘤的共同特征,并且通常由腫瘤細(xì)胞快速增殖引起,其導(dǎo)致固體塊的形成以及它們周圍血管的阻塞和壓迫。缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)是一種轉(zhuǎn)錄因子,其參與調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)攝取,細(xì)胞存活,血管生成,侵襲和轉(zhuǎn)移的眾多基因的表達(dá),因此在癌癥發(fā)展中起著重要作用。在本文中,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了三個(gè)系列含有氨基胍結(jié)構(gòu)的熊果酸衍生物,并作為HIF-1α抑制劑和抗癌劑測(cè)定其活性�；贖ep3B細(xì)胞的熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定顯示,大多數(shù)化合物表現(xiàn)出良好的HIF-1α抑制活性。在這些化合物中,7b在低氧條件下表現(xiàn)出最強(qiáng)的HIF-1α抑制活性(IC504.0μM),并且對(duì)所測(cè)試的細(xì)胞沒有表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性。同時(shí)我們研究了 7b的作用機(jī)制,通過蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)、RT-PCR實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞集落實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)7b可能通過抑制HIF-1α蛋白合成,下調(diào)HIF-1α蛋白表達(dá),降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生,抑制癌細(xì)胞的增殖。此外,一些化合物對(duì)革蘭氏陽性菌(包括臨床多重耐藥菌)和革蘭氏陰性菌顯示出強(qiáng)效抗菌活性,其最低抑菌濃度(MIC)值在2-64 μg/mL范圍內(nèi)�；衔�3a,5a和71顯示出對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌金黃色葡萄球菌4220,革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌1924和四種多重耐藥菌的顯著抑制活性,MIC值為2或4μg/mL。通過二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)測(cè)定,大多數(shù)化合物顯示出有效的抑制活性,特別是化合物3a顯示出最有效的抗炎活性,我們?cè)诟骨蛔⑸浣o藥后發(fā)現(xiàn)其抗炎抑制率為81.61%,明顯強(qiáng)于熊果酸和陽性對(duì)照藥(布洛芬和吲哚美辛)。
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 金明君;含芐氧基及亞芐基結(jié)構(gòu)氨基胍衍生物的合成及抗菌活性的研究[D];延邊大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2664106