【摘要】：目的:構(gòu)建完善的腹主動(dòng)脈瘤模型評(píng)價(jià)體系,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行候選化合物藥效機(jī)理和初步藥代動(dòng)力學(xué)的研究。方法:本課題從腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生機(jī)制以及已有模型研究基礎(chǔ)兩個(gè)方面分別摸索血管緊張素II(AngII)誘導(dǎo)載脂蛋白基因缺失小鼠(ApoE~(-/-))、AngII合并苯并芘、胰彈力蛋白酶和氯化鈣誘導(dǎo)C57小鼠等四個(gè)途徑制備主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型�；趯�(shí)驗(yàn)室前期對(duì)丹參中酚酸類單體對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的治療作用研究,本課題又對(duì)3種多酚酸類似物進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)和初步藥代動(dòng)力學(xué)研究,藥效學(xué)評(píng)價(jià)在胰蛋白酶誘導(dǎo)的小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型上開展,采用蘇木素-伊紅染色和地衣紅染色評(píng)價(jià)血管結(jié)構(gòu);免疫組化考察炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);明膠酶譜方法考察基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的水平。初步藥代動(dòng)力學(xué)研究采用LC-MS/MS法測(cè)定大鼠體內(nèi)3種多酚酸類似物的血藥濃度,希望尋找藥效和吸收都良好的候選化合物。結(jié)果:首先,分別從成模率、血管病理結(jié)構(gòu)與臨床相似性、耗費(fèi)時(shí)間、耗費(fèi)經(jīng)費(fèi)等多個(gè)方面評(píng)價(jià)四種動(dòng)物模型,最終確定胰彈性蛋白酶誘導(dǎo)的小鼠模型用于后續(xù)研究。小鼠每天灌胃60mg/kg RA、RA-6、RA-8,其中RA-8相較于其他兩個(gè)化合物顯著降低腹主動(dòng)脈瘤的直徑、保護(hù)彈力蛋白層的完整性;在作用機(jī)理的方面發(fā)現(xiàn)RA-8顯著抑制巨噬細(xì)胞在腹主動(dòng)脈瘤的浸潤(rùn)并抑制MMP-9的活性。在明確了RA,RA-6和RA-8對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的不同療效后,初步考察了RA、RA-6和RA-8的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)論:RA-8相較于RA和RA-6表現(xiàn)出良好的腹主動(dòng)脈瘤治療效果,具有較好的開發(fā)前景,同時(shí)在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)部分得到了RA和RA-6的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
【圖文】：

圖 1 AngII 誘導(dǎo) ApoE-/-小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型的實(shí)驗(yàn)流程Fig1 Experimental procedure for ApoE-/-mouse model.3.2 苯并芘聯(lián)合 AngII 誘導(dǎo) C57BL/6J 小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型的建立3.2.1 苯并芘的給藥方式0.02%苯并芘（BaP）高脂飼料委托上海普路騰生物科技有限公司制備,消毒輻照后使用，每周添加足量新的飼料至鼠籠中，小鼠自由攝食飲水。3.2.2 實(shí)驗(yàn)方案16 周雄性 C57BL/6 小鼠隨機(jī)分為兩組，造模周期為 120 天，，正常對(duì)照組給與普通高飼料喂養(yǎng)，最后 30 天每日皮下注射生理鹽水（n=10）；BaP+AngII 組給予含0.02%BaP的普通飼料，最后30天每日皮下注射AngII(1.44mg/kg（)n=10）。如圖 2 所示：

圖 1 AngII 誘導(dǎo) ApoE-/-小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型的實(shí)驗(yàn)流程Fig1 Experimental procedure for ApoE-/-mouse model.3.2 苯并芘聯(lián)合 AngII 誘導(dǎo) C57BL/6J 小鼠腹主動(dòng)脈瘤模型的建立3.2.1 苯并芘的給藥方式0.02%苯并芘（BaP）高脂飼料委托上海普路騰生物科技有限公司制備,消毒輻照后使用，每周添加足量新的飼料至鼠籠中，小鼠自由攝食飲水。3.2.2 實(shí)驗(yàn)方案16 周雄性 C57BL/6 小鼠隨機(jī)分為兩組，造模周期為 120 天，正常對(duì)照組給與普通高飼料喂養(yǎng)，最后 30 天每日皮下注射生理鹽水（n=10）；BaP+AngII 組給予含0.02%BaP的普通飼料，最后30天每日皮下注射AngII(1.44mg/kg（)n=10）。如圖 2 所示：
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R965

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本文編號(hào)：2664073