【摘要】：本研究以羧甲基殼聚糖(CMCS)為載體,以柔紅霉素(DNR)為模型藥物,將藥物以酸敏感的亞胺鍵偶聯(lián)于載體,合成兩親性高分子前藥并自組裝形成納米顆粒。將高分子前藥進行結(jié)構表征,并對其合成工藝條件進行研究;對納米顆粒的理化參數(shù)進行表征,并探究高分子前藥的分子結(jié)構參數(shù)對粒徑及粒徑分布的影響;對納米顆粒的體循環(huán)穩(wěn)定性及pH敏感性進行研究,并進一步對其生物學活性進行評價。主要研究內(nèi)容和結(jié)論如下:(1)基于氨基苯甲醛的疊氮化反應,合成疊氮苯甲醛;基于疊氮苯甲醛與柔紅霉素鹽酸鹽的席夫堿反應,合成柔紅霉素-疊氮苯甲醛中間體(DNR-AZO);基于羧甲基殼聚糖與丙炔酸的酰胺反應合成羧甲基殼聚糖-丙炔酸中間體(CMCS-PA);以上述中間體為原料,基于亞銅離子(Cu~+)催化的點擊反應,合成羧甲基殼聚糖-柔紅霉素高分子前藥。通過核磁共振氫譜(~1H-NMR),紅外光譜(FT-IR),以及質(zhì)譜(MS)的表征,證明了中間體及高分子前藥的成功合成,并進一步對高分子前藥的載藥量及接枝率進行測定。高分子前藥的合成工藝研究表明,在兩種中間體的偶聯(lián)摩爾比不變的情況下,高分子前藥的接枝率隨著羧甲基殼聚糖分子量的增大而減小;在羧甲基殼聚糖分子量不變的情況下,高分子前藥的接枝率隨著偶聯(lián)摩爾比(CMCS-PA:DNR-AZO)的增大而減小。(2)在水介質(zhì)中以超聲輔助自組裝法制備了具有不同分子結(jié)構參數(shù)的“核-殼”型納米粒,采用熒光光度法測定納米顆粒的臨界膠束濃度,透射電鏡觀察其形態(tài),動態(tài)光散射法測定其平均粒徑、粒徑分布、表面電勢及粒徑分布的變化,并通過對比測定結(jié)果評價其體循環(huán)穩(wěn)定性;利用高效液相色譜法測定納米顆粒的藥物累積釋放量,驗證其pH敏感性。研究結(jié)果表明,納米粒具有近似球狀的形態(tài),較小的粒徑分散度(~0.1)及較低的表面電勢(~-25 mV);在納米顆粒制備條件不變的情況下,其臨界膠束濃度隨著載藥量的增大而減小,納米顆粒尺寸也隨著載藥量的增大而減小,但隨著羧甲基殼聚糖分子量的增大而增大。對粒徑分布變化及藥物累積釋放曲線的分析結(jié)果表明,納米顆粒具有良好的體循環(huán)穩(wěn)定性及pH敏感性。(3)以HeLa細胞(癌細胞)為模型,L929細胞(正常細胞)為對照,采用MTT法對納米粒及載體的毒性進行評價,并采用激光共聚焦顯微鏡及流式細胞計對納米粒的細胞攝取情況進行研究。結(jié)果表明,在各濃度下,載體材料的細胞毒性均小于10%,而納米粒及原料藥的細胞毒性均隨著時間及濃度的增加而顯著增加,且納米粒對HeLa細胞的毒性顯著高于L929細胞。激光共聚焦圖像顯示納米粒能夠被HeLa細胞有效攝取,且在胞內(nèi)釋放的藥物逐漸遷移至細胞核內(nèi)。流式細胞計的定量測定結(jié)果也表明納米�？杀荒[瘤細胞內(nèi)在化,并與激光共聚焦結(jié)果相互印證。
【圖文】：

索硝唑）及含砷類藥物（三氧化二砷）也在不斷研究開發(fā)中。 構成方式抗腫瘤藥物與載體結(jié)合構成納米系統(tǒng)的方法可分為兩大類。一類非共價鍵作用包封或吸附于載體。如 Yang 等將 DOX AAm-co-DMAAm-co-UA)嵌段共聚物中以用于腫瘤的治療研究[41以可降解或不可降解的共價鍵將藥物偶聯(lián)于載體[42]，從而改善藥率較低的缺陷。 智能納米載藥系統(tǒng)的功能性與響應性

圖 1-2 納米載藥系統(tǒng)功能化示意圖[4]1） 隱身性：納米載藥系統(tǒng)的表面功能化很大程度上可改變其在當納米粒子進入體內(nèi)后，其表面會迅速被某些生物分子覆蓋，形，并經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除[45]，而這一過程主要是由納米粒子表面
【學位授予單位】：武漢理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

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本文編號：2663968