【摘要】：目的:近年來高安慰劑效應(yīng)已成為導(dǎo)致部分臨床試驗(yàn)失敗的重要原因之一。除了在最普遍的抗精神類藥物的臨床試驗(yàn)中,其他例如治療疼痛障礙、功能性腸病的藥物臨床試驗(yàn)中也出現(xiàn)了該問題。有學(xué)者提出了加入安慰劑導(dǎo)入期、序貫安慰劑平行對照設(shè)計(jì)、雙向富集設(shè)計(jì)和序貫富集設(shè)計(jì)等策略來解決高安慰劑效應(yīng)的問題。針對這些設(shè)計(jì),依據(jù)不同類型的結(jié)局變量,人們也提出了不同的統(tǒng)計(jì)方法來進(jìn)行分析。本文旨在比較幾種設(shè)計(jì)在樣本量估計(jì)上的優(yōu)劣,同時(shí)綜合評價(jià)幾種分析方法在達(dá)到足夠檢驗(yàn)效能和控制I類錯(cuò)誤上作用。方法:首先,本文比較了序貫安慰劑平行對照設(shè)計(jì)(SPCD,sequential parallel comparison design)、雙向富集設(shè)計(jì)(TED,two-way enriched design)和序貫富集設(shè)計(jì)(SED,sequential enriched design)三種設(shè)計(jì)方法在不同參數(shù)設(shè)置條件下所得到的檢驗(yàn)效能或是需要的樣本量,針對連續(xù)性結(jié)局變量,相應(yīng)的分析方法是兩階段療效加權(quán)的方法,計(jì)算檢驗(yàn)效能時(shí)根據(jù)具體情況,參數(shù)設(shè)置分為了三種情境;針對二分類結(jié)局變量,相應(yīng)的分析方法采用的是得分檢驗(yàn)法,樣本量估計(jì)分為了兩階段療效不同和兩階段療效相同兩種情況。其次,文章比較了應(yīng)用于該類設(shè)計(jì)的幾種分析方法在檢驗(yàn)效能和控制一類錯(cuò)誤上的區(qū)別,對于連續(xù)性結(jié)局變量,分析方法有似不相關(guān)回歸、最小二乘法和重復(fù)測量混合效應(yīng)模型;對于二分類結(jié)局變量,分析方法有加權(quán)z檢驗(yàn)法和得分檢驗(yàn)法。最后,文章應(yīng)用一個(gè)實(shí)例來幫助研究者指導(dǎo)應(yīng)用該類設(shè)計(jì)。結(jié)果:首先是多種富集設(shè)計(jì)的樣本量比較,針對連續(xù)性結(jié)局變量時(shí),情境一的第I階段和第II階段的療效設(shè)置為相等,固定樣本量情況下,SPCD的檢驗(yàn)效能明顯小于TED和SED。SPCD、TED和SED分別在(b,w)取(0.65,0.54)、(0.50,0.45)、(0.35,0.54)時(shí)檢驗(yàn)效能達(dá)到最大,分別為61.47%、72.87%和77.10%。針對二分類結(jié)局變量,假定兩階段療效不同時(shí),當(dāng)r_2或r_3小于1時(shí),幾種設(shè)計(jì)需要的樣本量都很大,并且隨著r_2或r_3的增加,需要的樣本量急劇下降,隨后基本維持在穩(wěn)定水平(r_22),三種設(shè)計(jì)需要的樣本量的大小關(guān)系為SEDTEDSPCD。假定兩階段療效相同時(shí),隨著b的增加,SPCD和TED的樣本量都經(jīng)歷了先下降再升高的過程,開始階段三種設(shè)計(jì)的樣本量關(guān)系為SPCDTEDSED,后半部分的樣本量關(guān)系大致為SEDSPCDTED。其次是幾種分析方法的檢驗(yàn)效能和一類錯(cuò)誤的比較,對于連續(xù)性結(jié)局變量,在不同參數(shù)設(shè)置條件下,LS和SUR法分析得到的檢驗(yàn)效能幾乎一致,而MMRM相比于這兩種方法得到的檢驗(yàn)效能略高。當(dāng)?shù)贗階段和第II階段的實(shí)際療效δ_1、δ_3設(shè)置得較大時(shí)(0.3SD_1、0.5SD_1),隨著缺失比例的升高,三種方法的檢驗(yàn)效能整體上呈現(xiàn)下降的趨勢。而當(dāng)該參數(shù)設(shè)置得較小時(shí)(0.1SD_1),缺失比例和檢驗(yàn)效能的關(guān)系卻呈現(xiàn)相反的趨勢。對于二分類結(jié)局變量,當(dāng)兩階段的兩組間療效差值設(shè)置為相同時(shí),兩種方法的檢驗(yàn)效能基本相似。而當(dāng)?shù)贗I階段的療效差值明顯優(yōu)于第I階段時(shí),得分檢驗(yàn)法在把握度上的優(yōu)勢更為明顯結(jié)論:準(zhǔn)確估計(jì)到第I、II階段兩組間的療效差值,那就能通過計(jì)算得到最佳的b和w的取值,但這在實(shí)際工作中是不現(xiàn)實(shí)的,根據(jù)研究,推薦將SPCD、TED和SED設(shè)計(jì)的b的取值分別定為2/3、1/2和1/3。對于連續(xù)性結(jié)局變量,相比于LS和SUR,MMRM的優(yōu)勢更為明顯。對于二分類結(jié)局變量,兩種方法差別不大,得分檢驗(yàn)相比于z檢驗(yàn)法優(yōu)勢更明顯。如果要治療危害較輕同時(shí)安慰劑效應(yīng)明顯的疾病,推薦使用SPCD;如果針對長期服用安慰劑不符合倫理學(xué)要求的疾病,推薦使用SED;如果試圖從人群中篩選出對安慰劑或試驗(yàn)藥應(yīng)答效果較好的子人群,推薦使用TED。
【圖文】：

南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文2. 設(shè)計(jì)概述2.1 安慰劑導(dǎo)入設(shè)計(jì)為解決高安慰劑效應(yīng)問題，有學(xué)者首先提出在經(jīng)典的隨機(jī)對照之前進(jìn)行受試者的富集，即所有符合入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者先接受安慰劑的治療，作為試驗(yàn)前的篩選，這個(gè)階段稱為導(dǎo)入期（run-in period）。導(dǎo)入期內(nèi)的安慰劑治療周期一般較短。只有在導(dǎo)入期安慰劑無效者會(huì)進(jìn)入接下來的正式試驗(yàn)（圖 2.1），整個(gè)試驗(yàn)在分析階段還是屬于單階段的。增加導(dǎo)入期的目的是剔除安慰劑有效者，從而更易識(shí)別出試驗(yàn)藥與安慰劑之間的差別。

д擼嘞傭釱爿資侗鴣鍪匝橐┯氚參考林釗淶牟畋�。�?2.1 安慰劑導(dǎo)入設(shè)計(jì)流程圖2.2 序貫安慰劑平行對照設(shè)計(jì)序貫安慰劑平行對照設(shè)計(jì)由 Fava 等[6]在 2003 首先提出，應(yīng)用該設(shè)計(jì)的試驗(yàn)通常會(huì)經(jīng)歷兩個(gè)階段，符合入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者會(huì)在第 I 階段被隨機(jī)分到試驗(yàn)組和安慰劑組。其中，第 I 階段的安慰劑無應(yīng)答者會(huì)進(jìn)入第 II 階段，并再次隨機(jī)分為試驗(yàn)藥組和安慰劑組（圖 2.2）。實(shí)際試驗(yàn)中，為了維持盲態(tài)，確保試驗(yàn)的完整性，同時(shí)也為了便于二次分析，第 I 階段的安慰劑組有效者，以及試驗(yàn)藥組（無
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R969.4

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本文編號(hào)：2660623