【摘要】：順鉑是臨床上廣泛使用的抗癌藥物。它通過(guò)與細(xì)胞核內(nèi)DNA結(jié)合造成DNA損傷,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但是,只有少量的順鉑能進(jìn)入細(xì)胞核并與DNA結(jié)合。越來(lái)越多的研究表明,一些與銅轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的蛋白質(zhì)可以與順鉑結(jié)合,導(dǎo)致進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的順鉑減少。銅伴侶蛋白Atox1被認(rèn)為與細(xì)胞內(nèi)順鉑的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。最近晶體結(jié)構(gòu)研究表明Atox 1的CXXC(C為半胱氨酸)金屬結(jié)構(gòu)域可以直接與順鉑結(jié)合;細(xì)胞內(nèi)核磁共振結(jié)果也證實(shí)了在細(xì)胞內(nèi)Atox1蛋白與順鉑的結(jié)合。因此,Atox1蛋白被認(rèn)為可以作為克服細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥性的藥物作用靶點(diǎn)。四硫代鉬酸銨([(NH4)2MoS4],TM)是臨床上用于治療Wilson病的銅螯合劑。TM能夠通過(guò)降低銅的含量抑制腫瘤周邊血管的產(chǎn)生,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。它也可以與血清白蛋白、銅藍(lán)蛋白和金屬硫蛋白等多種銅蛋白結(jié)合,調(diào)節(jié)銅的含量。值得注意的是多項(xiàng)研究表明,TM可以通過(guò)選擇性的增加腫瘤組織中的DNA鉑化量來(lái)增強(qiáng)順鉑的癌癥治療效果;同時(shí)TM也可以減弱細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性;但是,這種協(xié)同作用的產(chǎn)生原因并不清楚。有研究提出TM和順鉑的協(xié)同作用可能是由于TM的銅螯合能力。最近,X射線晶體結(jié)構(gòu)顯示TM可以與酵母銅伴侶蛋白Atx1結(jié)合,形成穩(wěn)定的[TM·Cu·(Cu-Atx1)3]復(fù)合物。有趣的的是,Atx1是人銅分子伴侶蛋白Atox1的類似物,而人銅伴侶蛋白Atox1被認(rèn)為與順鉑的耐藥性有關(guān)�；谶@些發(fā)現(xiàn),我們推測(cè)TM可能干擾Cu-Atox1與順鉑之間的相互作用,因此降低細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。在本文中,我們研究了 TM對(duì)Cu-Atox1與順鉑反應(yīng)的影響。結(jié)果證實(shí)了 TM與溶液中的Cu-Atox1反應(yīng)可以形成三聚體,并抑制Cu-Atox1的鉑化。此外,TM能夠抑制順鉑誘導(dǎo)的Cu-Atox1的解折疊和聚集。同時(shí),我們也使用了 apo-Atox1和Ag-Atox1作為Cu-Atox1的對(duì)照。有趣的是,TM在相同實(shí)驗(yàn)條件下只能抑制Cu-Atox1的鉑化,而不能阻止apo-Atox1、Ag-Atox1與順鉑的反應(yīng)。該結(jié)果表明以Cu-S-Mo為中心的三聚體復(fù)合物的形成是TM抑制順鉑與Cu-Atox1反應(yīng),進(jìn)而克服依賴Atox1蛋白的順鉑耐藥性的關(guān)鍵因素。這些結(jié)果行助于了解TM和順鉑在癌癥化療中的協(xié)同作用。第一章首先對(duì)鉑類藥物的抗癌機(jī)理做了文獻(xiàn)綜述。然后,重點(diǎn)介紹了鉑類抗癌藥物與銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用。主要包括銅攝取蛋白Ctr1、銅伴侶蛋白Atox1和銅泵出蛋白ATPae的結(jié)構(gòu)和功能,以及它們?cè)阢K轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的重要作用。最后介紹了四硫代鉬酸銨單獨(dú)在藥物作用方面的研究現(xiàn)狀,以及四硫代鉬酸銨與順鉑聯(lián)合給藥的相關(guān)研究。第二章中,我們研究了 TM對(duì)順鉑與Cu-Atox1反應(yīng)的影響。色譜分析和電噴霧質(zhì)譜證實(shí)了 TM可以抑制順鉑與Cu-Atox1的相互作用。二維核磁共振和圓二色譜實(shí)驗(yàn)表明TM會(huì)抑制順鉑誘導(dǎo)的Cu-Atox1的解折疊。聚丙烯酰胺凝膠電泳方法證實(shí)了 TM可以抑制順鉑誘導(dǎo)的Cu-Atox1的聚集。同時(shí)用apo-Atox1(沒(méi)有結(jié)合銅的Atox1蛋白)與Ag-Atox1(結(jié)合Ag的Atox1蛋白)作為對(duì)照,發(fā)現(xiàn)在相同實(shí)驗(yàn)條件下,TM并不會(huì)抑制順鉑與apo-Atox1、Ag-Atox1的反應(yīng)。這一對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,TM-Cu-Atox1化合物中Cu-S-Mo結(jié)構(gòu)對(duì)TM的抑制作用起了關(guān)鍵作用。
【圖文】：

情況下與腺嘌呤（ａｄｅｎｉｎｅ）結(jié)合，，形成不同類型的Ｐｔ－ＤＮＡ復(fù)合物２９。順鉑與逡逑ＤＮＡ形成加合物的主要類型是，順鉑交聯(lián)同一邋ＤＮＡ鏈上兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤，形成１，２－逡逑內(nèi)鏈交聯(lián)復(fù)合物（圖１．３）。ＣｉｓＰｔ也可以與不同鏈的鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合形成非典型的的逡逑１，３－鏈間復(fù)合物（圖１．３）。３（５這種鏈間復(fù)合物也可以使結(jié)合順鉑的ＤＮＡ雙鏈斷逡逑裂。順鈿與ＤＮＡ復(fù)合物形成后會(huì)對(duì)細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄有抑制作用，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)逡逑胞的凋亡（圖１．４）。３１逡逑順鉬細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生的主要原因有下面四個(gè)方面：逡逑（１）

情況下與腺嘌呤（ａｄｅｎｉｎｅ）結(jié)合，形成不同類型的Ｐｔ－ＤＮＡ復(fù)合物２９。順鉑與逡逑ＤＮＡ形成加合物的主要類型是，順鉑交聯(lián)同一邋ＤＮＡ鏈上兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤，形成１，２－逡逑內(nèi)鏈交聯(lián)復(fù)合物（圖１．３）。ＣｉｓＰｔ也可以與不同鏈的鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合形成非典型的的逡逑１，３－鏈間復(fù)合物（圖１．３）。３（５這種鏈間復(fù)合物也可以使結(jié)合順鉑的ＤＮＡ雙鏈斷逡逑裂。順鈿與ＤＮＡ復(fù)合物形成后會(huì)對(duì)細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄有抑制作用，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)逡逑胞的凋亡（圖１．４）。３１逡逑順鉬細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生的主要原因有下面四個(gè)方面：逡逑（１）
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2658766