【摘要】：肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一,主要包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌,其中非小細胞肺癌(NSCLCs)占肺癌比例的85%左右,5年生存率約15%。目前肺癌的臨床治療手段主要是手術、放療、化療,其中化療基本為口服或靜脈給藥,藥物全身分布,達到肺癌組織的藥物量有限。光動力學療法(PDT)是一種新型治療手段,利用光敏劑在一定波長激光激發(fā)下產(chǎn)生單線態(tài)氧的原理,殺死周圍腫瘤細胞。決定PDT效果的關鍵是腫瘤組織內(nèi)有一定量光敏劑和激發(fā)光能到達病變組織。吉非替尼是第一個表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑,屬分子靶向藥物。吉非替尼的上市劑型為口服片(Iressa~?),藥物吸收后到達肺部的藥物量有限。而口服后藥物分布到其他組織會帶來一些副作用,如腹瀉,皮疹,皮膚干燥和痤瘡等。同時由于其價格昂貴,也帶來較高的治療成本。本研究制備了吉非替尼的脂質(zhì)體和納米粒,并進一步制備成肺吸入制劑,可將吉非替尼直接輸送至肺部。與吉非替尼片比較,吉非替尼納米粉霧劑的肺組織分布量大,維持時間長,藥效顯著提高。在此基礎上,進一步考察了肺吸入吉非替尼納米制劑聯(lián)合PDT治療肺癌的效果。姜黃素已被證明具有抗腫瘤效果,但其易氧化、水溶性差、體內(nèi)代謝快,限制了姜黃素的臨床應用。本研究制備了肺吸入姜黃素脂質(zhì)體粉霧劑,與肺吸入姜黃素原料粉末、吉西他濱溶液比較,前者的藥效強。本文深入探討了其抗肺癌機制。1.吉非替尼納米制劑的制備及性質(zhì)用乙醇注入法制備吉非替尼脂質(zhì)體,經(jīng)凍干和篩分獲得吉非替尼脂質(zhì)體粉霧劑,并用正交試驗篩選獲得最優(yōu)處方,即大豆磷脂:膽固醇:吉非替尼=15:3:5(mol/mol),占25%,甘露醇占75%;復溶后的脂質(zhì)體粒徑為79.22nm。用紫外分光光度法和凝膠柱色譜法測定吉非替尼脂質(zhì)體的載藥量為5.91%,包封率為98.09%。粉霧劑空氣動力學粒徑為5.32μm,肺部沉積率為35.23%,適合肺吸入給藥。用乳化法制備吉非替尼聚乳酸羥基乙酸(PLGA)納米粒,粒徑為222.53nm。用高效液相色譜法和離心法測定吉非替尼納米粒的含藥量為5mg/mL,包封率為100%。2.吉非替尼制劑藥代動力學建立原發(fā)性大鼠肺癌模型,肺部給藥吉非替尼原料、吉非替尼脂質(zhì)體粉霧劑以及口服吉非替尼片,用高效液相色譜法(HPLC)檢測血藥濃度和組織分布,發(fā)現(xiàn)相同給藥劑量下,三組血藥濃度相當,但吉非替尼原料和脂質(zhì)體組中的肺組織藥物濃度是口服組的5倍以上,口服組的肝中藥物濃度顯著高于肺給藥組,原料組的藥物肺滯留時間較長。3.吉非替尼制劑藥效學原發(fā)性肺癌大鼠分別進行口服吉非替尼片、肺部給藥吉非替尼原料藥或吉非替尼脂質(zhì)體粉霧劑。與口服組比較,原料及脂質(zhì)體組的肺組織損傷減輕,肺泡灌洗液中炎癥因子(TNF-α、總蛋白)顯著降低,肺組織EGFR和AKT被顯著抑制。脂質(zhì)體組的肺癌細胞線粒體膜電位降低,Caspase-3水平升高,凋亡增強,與口服和原料組比較均有顯著性差異。原發(fā)性肺癌大鼠肺部給藥吉非替尼納米粒,以及單獨或聯(lián)合5-氨基酮戊酸(5-ALA)PDT(660nm,30s),經(jīng)1周治療,吉非替尼聯(lián)合PDT的療效比單獨吉非替尼或單獨PDT好。4.姜黃素脂質(zhì)體粉霧劑的制備及性質(zhì)用薄膜分散法制備姜黃素脂質(zhì)體,然后用噴霧干燥法制備姜黃素脂質(zhì)體粉霧劑,并用正交試驗篩選獲得最優(yōu)處方,即大豆磷脂:姜黃素=2:1(mol/mol),占17%,乳糖占83%;復溶后的脂質(zhì)體粒徑為20~30nm。離心后用HPLC測定姜黃素脂質(zhì)體的載藥量為3.5%,包封率為89.1%。粉霧劑空氣動力學粒徑為5.81±0.06μm,肺部沉積率為46.71%,適合肺吸入給藥。5.姜黃素的細胞毒性考察姜黃素原料和脂質(zhì)體對人肺癌A549細胞和人支氣管上皮BEAS-2B細胞的毒性,其中姜黃素脂質(zhì)體比姜黃素原料的A549細胞攝取率高,誘導A549細胞凋亡,細胞毒性強;對BEAS-2B細胞有一定毒性,100μmol/L時,但姜黃素脂質(zhì)體的選擇指數(shù)是姜黃素原料的90倍左右。6.姜黃素粉霧劑的藥效學原發(fā)性肺癌大鼠分別進行吉西他濱溶液、姜黃素原料、姜黃素脂質(zhì)體粉霧劑肺部給藥。與吉西他濱組和原料組比較,脂質(zhì)體組的肺組織損傷減輕,肺泡灌洗液和肺組織中炎癥因子(TNF-α、MDA、Bcl-2)顯著降低。脂質(zhì)體組的肺癌細胞線粒體膜電位降低,Caspase-3水平升高,凋亡增強,與吉西他濱組和原料組比較有顯著性差異。姜黃素副作用小,肺部給藥克服了其缺點,可能成為新一代肺吸入治療肺癌的有效藥物。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻】

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1 丁曉倩;林存智;邵明菊;孫勇;崔世超;鞏秀珍;;光動力治療晚期氣管內(nèi)肺癌4例臨床療效分析[J];臨床肺科雜志;2017年06期

2 王麗;張瑩;萬彪;戴樂和頤;馬婉瑩;于廷和;;光動力治療聯(lián)合順鉑對順鉑耐藥肺癌細胞的體外治療效應[J];腫瘤;2017年05期

3 Lifei Zhu;Miao Li;Xiaoyan Liu;Lina Du;Yiguang Jin;;Inhalable oridonin-loaded poly(lactic-co-glycolic)acid large porous microparticles for in situ treatment of primary non-small cell lung cancer[J];Acta Pharmaceutica Sinica B;2017年01期

4 Hong Shen;Lifei Wang;Weiqi Chen;Krista Menard;Yang Hong;Yuan Tian;Samuel J.Bonacorsi;W.Griffith Humphreys;Francis Y.Lee;Jinping Gan;;Tissue distribution and tumor uptake of folate receptor targeted epothilone folate conjugate,BMS-753493,in CD2F1 mice after systemic administration[J];Acta Pharmaceutica Sinica B;2016年05期

5 張晶;李楊;向美玲;王忠澤;金義光;李淼;;姜黃素脂質(zhì)體粉霧劑的研制和藥效學評價[J];軍事醫(yī)學;2013年09期

6 孫永昌;;早期中央型肺癌的光動力療法:不適合外科切除患者的治療選擇[J];中華結核和呼吸雜志;2007年09期

7 高曉黎,季興梅;葡聚糖凝膠柱色譜法測定脂質(zhì)體包封率的條件篩選[J];中國藥學雜志;2003年07期

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