【摘要】：天然產(chǎn)物是指生物經(jīng)過次級代謝而產(chǎn)生的天然化合物。因其優(yōu)異的藥理活性及良好的生物相容性,天然產(chǎn)物已經(jīng)作為功能活性成分被廣泛應用于藥物,食品以及化妝品等領(lǐng)域。然而,目前對天然產(chǎn)物的自組裝功能研究及其作為材料的開發(fā)卻是相對少的。在對藥食同源的中藥茯苓(Poria cocos)進行化學成分研究時我們觀察到了一系列反常的實驗現(xiàn)象,即“果凍狀”物質(zhì)。通過深入的研究該現(xiàn)象被證實正是由具有自組裝能力的小分子天然產(chǎn)物(即天然產(chǎn)物凝膠質(zhì),NPGs)引起的。而此類天然產(chǎn)物能與溶劑通過自組裝形成一種軟物質(zhì)——天然產(chǎn)物凝膠(NPG)。本文以此類從有機體(中藥)中發(fā)現(xiàn)的小分子自組裝天然產(chǎn)物為研究對象,開展了以天然產(chǎn)物化學為基礎(chǔ),超分子化學與材料化學為交叉的科學研究。該研究對于開發(fā)天然產(chǎn)物的新功能及應用而言是一次富有意義的探索。本論文主要開展的工作包括了新型天然產(chǎn)物凝膠的發(fā)現(xiàn)、形成及其在藥物傳輸領(lǐng)域中的應用:首先,通過有目的去重現(xiàn)“果凍狀”物質(zhì)這一現(xiàn)象,兩種凝膠性質(zhì)的茯苓粗提物組分被確定。采用多種柱色譜技術(shù),在凝膠活性指導下,兩種凝膠性質(zhì)的粗提物組分被進一步跟蹤分離,并獲得了2個責任化合物。通過UV,MS,IR以及NMR技術(shù)手段的聯(lián)用,化合物1和2的結(jié)構(gòu)分別被確定為茯苓新酸A(1,poricoic acid A)和松苓新酸(2,dehydrotrametenolic acid)�；谀z判定依據(jù)及分類依據(jù),通過對凝膠的宏觀狀態(tài)觀察,流變學性質(zhì)測試以及凝膠質(zhì)分子種類、大小及交聯(lián)方式的比較,“果凍狀”物質(zhì)最終被確定為一種物理交聯(lián)的天然小分子凝膠,即天然產(chǎn)物凝膠(NPG)。受茯苓中發(fā)現(xiàn)新NPGs的啟發(fā),一種獲得NPGs的方法被提出:即從有機體(中藥)中篩選出具有凝膠能力的粗提物并對該粗提物進行跟蹤分離來獲得新NPGs。市售且易購得的63種有機體(中藥)被選擇用來驗證上述方法的可行性。結(jié)果顯示63種粗提物中的16種粗提物具有凝膠能力。對其中5種代表性的粗提物進行跟蹤分離最終又獲得了4個新的NPGs(化合物3-6),分別是從Taraxacum mongolicum中獲得的羽扇豆醇(3,lupeol),從Dioscorea nipponica中獲得的薯蕷皂苷元(4,diosgenin),從Pleurotus ostreatus中獲得的麥角甾醇(5,ergosterol)以及從Gastrodia elata中獲得的天麻素(6,gastrodin)。上述NPGs 1-6的發(fā)現(xiàn)將現(xiàn)有NPGs的種類從2類別2類型拓展到了3類別7類型,并為研究不同類型的NPG提供了重要物質(zhì)基礎(chǔ)。然后,基于熱力學基本理論中關(guān)于液體的闡述,以液體無法流動這一全新觀點,我們將溶劑作為凝膠形成的“主角”提出了凝膠形成的新見解,并解釋了“為什么凝膠”,即凝膠化的過程被認為是使溶劑分子被較長時間束縛于某一有序小區(qū)域的某一位置上的過程。這一全新的見解能幫助人們從另一個角度(溶劑角度)去思考凝膠到底是什么�；谏鲜鲂乱娊�,結(jié)合已發(fā)現(xiàn)的多環(huán)結(jié)構(gòu)NPGs,溶劑誘導凝膠形成假說被提出。在該假說中,外部條件的改變提供能量去啟動凝膠化,溶劑經(jīng)由特異性的誘導作用來引導凝膠質(zhì)分子的排布,凝膠質(zhì)分子通過自身結(jié)構(gòu)中的起始結(jié)構(gòu)和約束結(jié)構(gòu)發(fā)生聚集和析出從而提供束縛溶劑分子的額外束縛作用,進而形成凝膠。該假說的提出全面地描述了凝膠形成時凝膠質(zhì)和溶劑各自所發(fā)揮的作用,能夠幫助研究人員更好地理解NPG的形成。最后,基于天然產(chǎn)物的藥理活性優(yōu)勢以及凝膠的材料屬性,三萜類NPG被構(gòu)建為治療腫瘤的原位凝膠藥物傳輸體系。通過對具有凝膠乙醇水混合溶劑能力的中藥茯苓(Poria cocos)和路路通(Liquidambar formosana)粗提物進行活性跟蹤分離獲得了符合體內(nèi)應用的NPGs 1(poricoic acid A),14(dehydrotumulosic acid)和15(liquidambaric acid)。對1/NPG,14/NPG,15/NPG凝膠性能的表征顯示三種NPG均能形成穩(wěn)定且由三維網(wǎng)絡纖維結(jié)構(gòu)組成的凝膠。應用2D-NMR-NOESY、UV、IR和1D-~1H-NMR對NPG形成的相互作用研究揭示了NPG的形成不僅受到了NPGs自身的分子間相互作用,還受到了溶劑與NPGs之間的相互作用影響。通過考察自修復性、可注射性、抗炎活性以及體內(nèi)致炎性,最終確定了具有優(yōu)異物理性質(zhì)、抗炎活性最強以及植入安全的15/NPG為后續(xù)的藥物載體。鹽酸多柔比星(DOX)作為模型藥物通過摻入法被成功裝載到15/NPG中(DOX-15/NPG)。體內(nèi)外藥物釋放以及體外抗腫瘤活性研究表明,DOX-15/NPG具有優(yōu)異的緩釋效果以及強于游離藥物3-20倍的抗腫瘤活性。利用荷4T1腫瘤的BALB/c小鼠動物模型研究了DOX-15/NPG對腫瘤的治療效果。結(jié)果顯示在所有治療組中,DOX-15/NPG(i.t.)組對腫瘤的抑制效果是最好的(抑制率可達到97.6%)。并且DOX-15/NPG的治療還能使荷瘤小鼠遭受的毒副反應最小、免疫功能更健全、機體健康狀況更好、恢復功能更強以及具有更長的生存期。優(yōu)異治療效果的NPG藥物傳輸體系的成功構(gòu)建,為開發(fā)天然產(chǎn)物的新功能及新應用提供了一條可探索的道路。
【圖文】：

圖 1-1 研究茯苓化學成分時出現(xiàn)的反常實驗現(xiàn)象Fig. 1-1 Abnormal experimental phenomena appearing in the study of Poria cocoschemical compositiona) “果凍狀”物質(zhì)；b) 干燥后的茯苓粗提物a) "Jelly-like" substance; b) Poria cocos crude extract after drying當觀察到該現(xiàn)象時，我們首先聯(lián)想到了“凝膠”。如日常生活中可食用凍、皮凍；護膚用的膠原蛋白、蘆薈凝膠面膜；科學研究中使用的瓊脂膠、明膠、SDS-聚丙烯酰胺凝膠以及柱層析實驗時常用的硅膠、葡聚糖等。然而，依據(jù)已有的經(jīng)驗，上述的這些凝膠它們?nèi)渴怯纱蠓肿踊习ㄌ烊坏暮秃铣傻模┬纬傻�。而我們在研究茯苓中的化學成分時所研部位為有機溶劑氯仿提取部位，因此，這排除了是由大分子化合物造成現(xiàn)象的原因。隨后，我們通過文獻調(diào)研以及查閱書籍發(fā)現(xiàn)：在凝膠領(lǐng)域，還存在一小分子化合物形成的凝膠，即小分子凝膠（凝膠的分類見圖 1-2）[35-37]小分子凝膠而言，該類型凝膠是上世紀 80 年代末才被研究人員偶然發(fā)

圖 1-2 凝膠的分類Fig. 1-2 Classification of gels在目前已研究報道的小分子凝膠中，幾乎全部都是由合成小分子化合建的[26, 35, 36, 40, 42-44]。應用天然化合物構(gòu)建小分子凝膠的研究少之又少。在這僅有的報道中，與天然小分子化合物（天然產(chǎn)物）形成凝膠有關(guān)研是由分析研究人員 ACREE 和有機合成研究人員 Bag 分別于 1977 年和 20報道的。在他們的工作中，分析研究人員 ACREE 在研究膽固醇的溶解發(fā)現(xiàn)了膽固醇能夠凝膠異丙醇，，并將該工作發(fā)表至了《nature》上。但是發(fā)現(xiàn)并沒有引起足夠的重視。在過去的 40 年間，該工作到僅得到 5 次的。而有機合成人員 Bag 在利用白樺脂酸作為合成小分子凝膠的構(gòu)筑單元現(xiàn)，白樺脂酸在不需要修飾的情況下就直接能形成小分子凝膠了，由此了首個三萜類天然小分子凝膠的面目。然而，在天然產(chǎn)物領(lǐng)域，對于“果凍狀”物質(zhì)這一反常實驗現(xiàn)象的研是未見有報道的。那么，在研究中藥茯苓的化學成分時我們所發(fā)現(xiàn)的這果凍狀”物質(zhì)是凝膠嗎？如果是，它們是否就是天然小分子凝膠呢？
【學位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943;TQ427.26

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本文編號：2658004