【摘要】：目的:建立華法林在深靜脈血栓患者體內(nèi)的群體藥動(dòng)學(xué)模型,篩選出影響華法林藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的協(xié)變量并考察藥動(dòng)藥效相關(guān)性,為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。方法:1)以華法林-d5為內(nèi)標(biāo),建立HPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中華法林S/R型對(duì)映體濃度,并驗(yàn)證此方法的專屬性、精密度、穩(wěn)定性和回收率等。2)經(jīng)患者知情同意收集臨床診斷為深靜脈血栓且接受華法林治療的患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、臨床基本信息和血液標(biāo)本,收集臨床藥效學(xué)指標(biāo)和合并用藥信息,提取血液DNA,進(jìn)行基因分型檢測(cè),獲得基因多態(tài)性信息,包括CYP2C9*3(1075AC,rs1057910)、VKORC1(-1639GA,rs9923231)、VKORC1(1173CT,rs9934438)、EPHX1(GA,rs2292566)。3)將受試患者體內(nèi)華法林的血藥濃度數(shù)據(jù),結(jié)合對(duì)應(yīng)患者的基因分型、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、臨床信息等協(xié)變量,使用NONMEM軟件建立華法林在深靜脈血栓患者體內(nèi)的的群體藥動(dòng)學(xué)模型,篩選出影響華法林藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的協(xié)變量并考察藥動(dòng)藥效相關(guān)性。結(jié)果:1)本研究建立了HPLC-MS/MS檢測(cè)人血漿中華法林S/R型對(duì)映體濃度的定量分析方法,R-華法林標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為y=0.00982x+0.00388(r=0.9990);S-華法林標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為y=0.00939x+0.00212(r=0.9988),線性范圍5～1500ng.mL-1,此方法計(jì)算所有校正標(biāo)樣的回算濃度都在標(biāo)示值的±15%范圍以內(nèi)。最低定量限為5 ng.mL-1,信噪比大于10。2)本研究共收集了77例口服華法林達(dá)穩(wěn)態(tài)的深靜脈血栓患者,共采集血液樣本108管。其中2例患者改用其他抗凝藥物被剔除,剩余75例患者中,男43例,女32例;平均年齡為61.28±12.7歲;平均身高為1.64±0.08m;平均體重為67.29±10.62kg;平均BMI值為24.83±3.12kg/m2。另外基因型測(cè)定結(jié)果顯示,CYP2C9*3(rs1057910)位點(diǎn)未突變基因型有70例;單突變基因型有5例;未見雙位點(diǎn)突變。VKORC1(rs9923231)位點(diǎn)未突變基因型有67例;單突變基因型有7例;雙位點(diǎn)突變基因型有1例。VKORC1(rs9934438)位點(diǎn)未突變基因型有65例;單突變基因型有10例;未見雙位點(diǎn)突變。EPHX1(rs2292566)位點(diǎn)未突變基因型有42例;單突變基因型有27例;雙位點(diǎn)突變基因型有6例。3)基于75例患者、106個(gè)華法林血藥濃度、139個(gè)INR值及PT等藥效檢測(cè)值及相關(guān)信息建立模型,華法林藥動(dòng)學(xué)符合一房室模型,殘差模型符合加法模型:CL=TVCL*COVCL_Wt*COVCL_CYP2C93(1)COVCL_Wt=(WT/70)θCL-Wt(2)INR=2.03*CONC/(45.25+ CONC)PT= 23.18*CONC/(36.57+ CONC)APTT=44.59*AUCsS/(0.58+ AUCSS)其中CL/F可用公式(1)(2)(3)表示,TVCL值為群體典型值0.441 L/h,θCL_Wt為0.98,θCL_C2C93為-0.445,CONC為S-華法林在患者體內(nèi)的血藥濃度預(yù)測(cè)值,AUCSS為穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。結(jié)論:1)本研究建立的HPLC-MS/MS檢測(cè)人血液中S/R型華法林對(duì)映體濃度經(jīng)過全面的方法學(xué)驗(yàn)證,專屬性及靈敏度均良好,可以快速、準(zhǔn)確的測(cè)定人血漿中華法林兩異構(gòu)體濃度,得到的結(jié)果準(zhǔn)確、可靠,滿足基本的藥動(dòng)學(xué)和生物樣品分析測(cè)定。2)本研究首次基于NONMEM法構(gòu)建的華法林在深靜脈血栓患者體內(nèi)的群體藥動(dòng)學(xué)模型,診斷結(jié)果穩(wěn)定、良好。協(xié)變量的考察結(jié)果顯示,體重和CYP2C9*3位點(diǎn)的基因多態(tài)性影響了華法林在深靜脈血栓患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考。
【圖文】：

圖 1 華法林的作用機(jī)制及代謝酶由于華法林治療劑量范圍窄[14]，個(gè)體差異性大，需要頻繁監(jiān)測(cè)，同時(shí)與物有很多相互作用，可能導(dǎo)致依從性差[15]。藥效易受多種因素影響[16齡、性別、體重、藥物等非遺傳因素和遺傳因素共同作用效果，評(píng)估需功能的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（International Normalized Ratio，，INR）值。其即使在具有相同的 INR 患者之間仍具有廣泛的個(gè)體間變異性[13]。美國(guó)（ASH）在《2018 年靜脈血栓栓塞治療指南：抗凝治療的最佳管理》議患者在使用維生素 K 拮抗劑進(jìn)行抗凝治療時(shí)應(yīng)即時(shí)檢測(cè) INR 值進(jìn)行[17]。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道來自華法林劑量不足或過量導(dǎo)致的出血或栓塞的并國(guó)食品藥物管理局（FDA）最常報(bào)告的不良事件之一，亦是急診最常見[18]。由此如何對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)化用藥，實(shí)現(xiàn)華法林個(gè)體化治療一直備受者青睞。細(xì)胞色素 P450 2C9（CYP2C9)以及維生素 K 環(huán)氧化物還

皖南醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文19圖2 華法林在健康志愿者的C-T曲線2.3.5.3 構(gòu)建統(tǒng)計(jì)學(xué)模型統(tǒng)計(jì)學(xué)模型包括個(gè)體間變異以及個(gè)體內(nèi)變異的隨機(jī)效應(yīng)模型，又被稱作隨機(jī)效應(yīng)模型。1）個(gè)體間隨機(jī)效應(yīng)模型：又稱個(gè)體間變異(inter-individual variability)模型，為描述個(gè)體參數(shù)在其對(duì)應(yīng)的群體參數(shù)周圍分布的數(shù)學(xué)模型，個(gè)體間的隨機(jī)效應(yīng)采用最常用的指數(shù)模型，即下式：Pi=Ppop*EXP(ηi)，上式中Ppop表示群體典型值，ηi是正態(tài)分布，均值為0
【學(xué)位授予單位】：皖南醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R969.1

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