【摘要】：B細胞的功能異常與多種自身免疫疾病的產(chǎn)生具有極為密切的聯(lián)系,目前干預B細胞的手段主要包括小分子抑制劑和抗體,雖然在部分自身免疫疾病中顯示出良好的效果,但仍存在一定限制性,亟需發(fā)展干預B細胞功能的新策略和新手段。核酸類藥物能在基因水平發(fā)揮作用,在疾病(包括自身免疫疾病)治療中具有巨大潛力:小干擾RNA可特異性沉默靶基因并且其沉默效果高、毒副作用較小;而CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)能在基因組水平上實現(xiàn)精準的分子修飾、干預基因表達。利用納米遞送載體輸送小干擾RNA、CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)等進入B細胞并干預其功能有望治療多種自身免疫疾病。大量研究表明表面特性(包括PEG密度、電荷等)會顯著影響納米載體與免疫細胞的互相作用,合理調(diào)控特性有望改善納米載體干預免疫細胞功能的能力并提高療效。在本項目中,在我們實驗室前期發(fā)展的陽離子脂質(zhì)輔助的納米載體(CLAN)的基礎上,通過改變納米顆粒的組成和組分等實現(xiàn)對納米顆粒特性的調(diào)控,構(gòu)建由一系列表面特性不同(表面電荷、PEG密度等)納米載體的構(gòu)成的納米載體庫。我們發(fā)現(xiàn)不同特性納米載體在靜脈注射后與骨髓、淋巴結(jié)和脾臟等脾重要免疫器官中多種B細胞亞群的相互作用存在顯著差異,并從納米顆粒庫中篩選出B細胞攝取能力最強的納米顆粒。我們證明遴選出的CLAN能將CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)遞送至B細胞中并表達Cas9蛋白。同時我們選取對B細胞的存活和功能至關(guān)重要的B細胞活化因子受體BAFF-R作為治療靶點,靜脈注射攜載BAFF-R的siRNA的納米載體能有效干擾B細胞中BAFF-R表達。本研究將為B細胞功能的干預和B細胞參與疾病的治療提供新的思路,同時為其他種類免疫細胞功能的干預提供參考。
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

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