發(fā)布時(shí)間：2020-05-06 10:41

【摘要】：研究背景四氯苯醌(tetrachloro-p-benzoquinone,TCBQ)是一個(gè)全鹵代醌類(lèi)化合物,可被用作電子受體,并且它是曾廣泛使用的殺真菌劑六氯苯(hexachlorobenzene,HCB)和五氯酚(pentachlorophenol,PCP)主要的中間代謝產(chǎn)物。由于HCB和PCB的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且在我們周?chē)h(huán)境中廣泛存在,其對(duì)人類(lèi)健康仍然構(gòu)成威脅。一些研究表明,環(huán)境污染物HCB和PCP的生物毒性可能是由其氧化代謝產(chǎn)物TCBQ引起的。另外,TCBQ本身也被廣泛用作殺菌劑,顏料生產(chǎn)過(guò)程中的化學(xué)試劑和化學(xué)工業(yè)中的電子受體。TCBQ的同系物也被確定為飲用水消毒副產(chǎn)物。因此,全面了解細(xì)胞對(duì)TCBQ的反應(yīng)機(jī)制是改善TCBQ毒性治療方案或減少細(xì)胞損傷的關(guān)鍵。神經(jīng)退行性疾病是一大類(lèi)神經(jīng)疾病的統(tǒng)稱(chēng),也稱(chēng)為錯(cuò)誤折疊蛋白疾病,與錯(cuò)誤折疊的蛋白斑塊積聚有關(guān)。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,包括氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。最新的數(shù)據(jù)顯示,鐵死亡也參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病進(jìn)程。體內(nèi)外研究已經(jīng)證明TCBQ可以引起氧化應(yīng)激,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,炎癥和基因毒性。最近,我們發(fā)現(xiàn)TCBQ可以激活凋亡信號(hào)通路進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。然而,TCBQ誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的分子機(jī)制還未研究清楚。研究目的全面了解細(xì)胞對(duì)TCBQ反應(yīng)的機(jī)制對(duì)于減少其毒性至關(guān)重要。本研究以大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(PC12細(xì)胞)作為神經(jīng)細(xì)胞模型,研究TCBQ誘導(dǎo)PC12細(xì)胞神經(jīng)毒性的分子機(jī)制,以及細(xì)胞對(duì)TCBQ神經(jīng)毒性的抵抗機(jī)制,為預(yù)防和治療TCBQ的神經(jīng)毒性提供理論依據(jù)。方法和結(jié)果(1)TCBQ對(duì)PC12細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。首先,我們考察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志蛋白GRP78和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔在TCBQ的作用下是否發(fā)生改變,Western blot結(jié)果表明TCBQ增加GRP78的表達(dá)。在透射電鏡下觀察到給藥后PC12細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔發(fā)生明顯的擴(kuò)張,這是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的典型特征。隨后,我們檢查了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的非折疊蛋白信號(hào)通路中三個(gè)分支的激活狀態(tài)。Western blot結(jié)果顯示TCBQ能夠激活PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信號(hào)通路,而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特異性抑制劑4-PBA可以顯著抑制TCBQ誘導(dǎo)的GRP78,p-PERK和p-eIF2α的表達(dá)。接著,我們檢查了TCBQ對(duì)IRE1α信號(hào)通路的影響。Western blot實(shí)驗(yàn)表明TCBQ可以上調(diào)IRE1α的磷酸化,但對(duì)JNK的活化和c-Jun的表達(dá)沒(méi)有影響。鑒于XBP-1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路中的重要作用,我們接下來(lái)檢測(cè)TCBQ對(duì)XBP-1 mRNA切割的影響。RT-PCR和RT-qPCR結(jié)果顯示TCBQ可以促進(jìn)XBP-1 mRNA剪接體的表達(dá),表明TCBQ對(duì)XBP-1信號(hào)通路的激活。接下來(lái),我們發(fā)現(xiàn)TCBQ對(duì)ATF6信號(hào)通路沒(méi)有影響。最后,我們還研究了TCBQ對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca~2+平衡的影響,結(jié)果表明,TCBQ上調(diào)了細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度[Ca~(2+)]_i,打破了Ca~(2+)平衡,進(jìn)而激活了Caspase 12。因此,我們闡明了TCBQ誘導(dǎo)PC12細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子機(jī)制。(2)TCBQ通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活死亡受體5信號(hào)通路誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡。這部分結(jié)果表明,TCBQ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過(guò)上調(diào)死亡受體5(death receptor 5,DR5)的表達(dá),導(dǎo)致PC12細(xì)胞中促凋亡信號(hào)的激活。首先,免疫熒光雙染和免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)顯示TCBQ影響DR5在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布。TCBQ通過(guò)上調(diào)DR5的表達(dá)并增強(qiáng)細(xì)胞膜上死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(death-inducing signaling complex,DISC)的形成誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡。與對(duì)照siRNA組相比,DR5 siRNA部分逆轉(zhuǎn)了TCBQ誘導(dǎo)的Caspase 8、Caspase 3和PARP-1的活化。RT-qPCR結(jié)果顯示放線菌素D(ActD)完全阻斷了TCBQ誘導(dǎo)的DR5 mRNA的表達(dá),并且加入放線菌酮(CHX)也減少了由TCBQ誘導(dǎo)的DR5 mRNA的增加,說(shuō)明增強(qiáng)DR5 mRNA的表達(dá)需要轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄因子的從新合成。由于CHOP是DR5的轉(zhuǎn)錄因子,為了闡明ATF4-ATF3-CHOP信號(hào)通路在DR5誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的作用,我們分別用ATF4,ATF3或CHOP的siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞,結(jié)果表明ATF4-ATF3-CHOP途徑參與TCBQ對(duì)DR5表達(dá)的調(diào)控。上述結(jié)果顯示TCBQ可以誘導(dǎo)PC12細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并可通過(guò)其下游的ATF4-ATF3-CHOP信號(hào)軸調(diào)控DR5基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最后,N-乙酰半胱氨酸(NAC)的加入緩解了TCBQ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和DR5的表達(dá),表明TCBQ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是由ROS介導(dǎo)的。(3)TCBQ通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改變蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶的亞細(xì)胞分布進(jìn)而誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase family proteins,PDIs)可以調(diào)節(jié)各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病進(jìn)程,包括帕金森病和阿爾茨海默病。我們假設(shè)PDIs的亞細(xì)胞易位涉及在TCBQ介導(dǎo)的生存/死亡信號(hào)轉(zhuǎn)換中。有趣的是,PC12細(xì)胞暴露于TCBQ后,PDIA1/PDIA3的抑制劑(或siRNA)加重了低濃度(10μM)TCBQ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。然而,抑制PDIA1/PDIA3卻減弱了高濃度(20μM)TCBQ的毒性。針對(duì)這一現(xiàn)象,我們進(jìn)一步探索PDIs作為多效凋亡調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)調(diào)控TCBQ毒性的機(jī)制。Western blot和生物素轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)表明TCBQ對(duì)PDIs的蛋白表達(dá)和S-亞硝基化修飾無(wú)任何影響,表明TCBQ可能不影響PDIs的活性。亞細(xì)胞組份分離和免疫熒光雙染實(shí)驗(yàn)揭示了TCBQ處理后PDIs蛋白會(huì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔釋放到細(xì)胞質(zhì)中。接著我們研究了細(xì)胞質(zhì)中PDIs對(duì)線粒體外膜通透化(mitochondrial outer membrane permeabilization,MOMP)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PDIs促進(jìn)了TCBQ誘導(dǎo)的細(xì)胞色素c的釋放和線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)的下降,表明PDIs在TCBQ介導(dǎo)的MOMP中發(fā)揮重要的作用。接下來(lái),我們調(diào)查了PDIs調(diào)控MOMP的分子機(jī)制,線粒體交聯(lián)實(shí)驗(yàn)證實(shí)Bak在線粒體膜上的寡聚化與TCBQ介導(dǎo)的MOMP同時(shí)發(fā)生,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PDIA1和PDIA3可能通過(guò)觸發(fā)Bak而不是Bax在線粒體膜上寡聚化,進(jìn)而誘導(dǎo)MOMP。我們用NAC和4-PBA分別做為ROS和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制劑,Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明NAC和4-PBA均可阻止PDIs泄露到細(xì)胞質(zhì)中,TUNEL、CCK-8和LDH實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示NAC抑制TCBQ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這些結(jié)果表明ROS的形成是TCBQ誘導(dǎo)PDIs從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放和細(xì)胞凋亡的前提。(4)Nrf2信號(hào)通路的激活減弱TCBQ誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子機(jī)制。在上述實(shí)驗(yàn)中,雖然已經(jīng)研究了TCBQ誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴(lài)的細(xì)胞凋亡機(jī)制,但是TCBQ是否引起細(xì)胞防御系統(tǒng)的開(kāi)啟尚不清楚。在這里,我們發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2)可以通過(guò)上調(diào)PC12細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平引發(fā)細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng),降低TCBQ的神經(jīng)毒性。TCBQ主要通過(guò)以下兩種方式調(diào)控GSH水平:(i)激活Nrf2可誘導(dǎo)SLC7A11(也稱(chēng)為xCT)的表達(dá),促進(jìn)胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞,胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為半胱氨酸(GSH合成的前體);(ii)激活Nrf2可導(dǎo)致GSH合成限速酶GCL表達(dá)的上調(diào),GCL由GCLM和GCLC兩個(gè)亞基組成。GSH有助于維持細(xì)胞抗氧化能力和蛋白質(zhì)巰基穩(wěn)態(tài),特別是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,GSH的這些功能尤為重要。因此,GSH具有抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞存活的能力。敲除Nrf2或用BSO消耗細(xì)胞內(nèi)的GSH加劇了TCBQ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白巰基的損傷。相反,用NAC增加GSH水平后減弱了TCBQ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度和細(xì)胞死亡。這些現(xiàn)象表明,GSH受到抑制的細(xì)胞易受TCBQ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的影響。總體而言,我們的研究分析了Nrf2和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與TCBQ神經(jīng)毒性之間的關(guān)系,并且表明Nrf2的激活可通過(guò)調(diào)節(jié)GSH的合成進(jìn)而維持蛋白質(zhì)巰基穩(wěn)態(tài)來(lái)幫助PC12細(xì)胞抵御TCBQ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞死亡。(5)探討鐵死亡在TCBQ誘導(dǎo)神經(jīng)毒性中的作用機(jī)制,揭示Nrf2在鐵死亡發(fā)生過(guò)程中的作用。我們首先證實(shí)一種新的程序性死亡機(jī)制-鐵死亡(Ferroptosis)可以在PC12細(xì)胞中存在。接著,我們檢測(cè)鐵死亡是否參與了TCBQ的神經(jīng)毒性。Fer-1是鐵死亡特異性抑制劑,DFP是鐵離子特異性螯合劑。Fer-1和DFP處理細(xì)胞后可削弱TCBQ誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的能力。相反,給細(xì)胞額外的鐵離子增強(qiáng)了TCBQ誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的能力。通過(guò)透射電子顯微鏡,我們觀察到在TCBQ處理下有部分細(xì)胞的線粒體皺縮并且線粒體電子云密度增加,這些是鐵死亡特有的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。上述結(jié)果表明TCBQ可誘導(dǎo)PC12細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。接著我們進(jìn)一步研究了TCBQ誘導(dǎo)鐵死亡的分子機(jī)制和涉及到的信號(hào)通路。p53、鐵自噬、NOX2和JNK信號(hào)通路不參與TCBQ對(duì)鐵死亡的調(diào)控,而TCBQ誘導(dǎo)的鐵死亡可能是依賴(lài)于PKCα和VDAC2/3信號(hào)通路的激活。鐵離子超載和脂質(zhì)過(guò)氧化越來(lái)越被認(rèn)為是鐵死亡的重要誘因。因此,我們首先檢測(cè)TCBQ誘導(dǎo)的鐵死亡是否通過(guò)增加細(xì)胞中游離鐵的水平來(lái)促進(jìn)ROS積聚。Western blot結(jié)果表明TCBQ增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFRC)和轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)的表達(dá),促進(jìn)鐵離子進(jìn)入細(xì)胞。令人驚訝的是,我們發(fā)現(xiàn)TCBQ可通過(guò)上調(diào)儲(chǔ)鐵蛋白重鏈(FTH1)的表達(dá),提高儲(chǔ)鐵能力,從而降低細(xì)胞內(nèi)的鐵離子濃度。與此結(jié)果一致,我們通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度發(fā)現(xiàn)盡管TCBQ最初引起細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平的增加,但是隨著Nrf2的激活,細(xì)胞內(nèi)鐵離子的水平逐漸恢復(fù)。同時(shí),我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)TCBQ導(dǎo)致PC12細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的程度較低,這有可能是因?yàn)門(mén)CBQ激活了鐵死亡負(fù)調(diào)控因子Nrf2造成的。此外,GPX4的缺失或GSH的降低可以通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)而引發(fā)鐵死亡。盡管我們發(fā)現(xiàn)TCBQ可以降低PC12細(xì)胞中GPX4的表達(dá),但隨著GSH的上調(diào),GPX4的活性逐漸恢復(fù)。另外,BSO加劇了TCBQ誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的生成和細(xì)胞死亡。且Nrf2的敲低增強(qiáng)了TCBQ產(chǎn)生ROS的能力并增加了細(xì)胞內(nèi)游離鐵離子的濃度。這些研究結(jié)果表明,TCBQ可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵離子超載和脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成,而Nrf2的激活通過(guò)調(diào)控鐵代謝和GPX4的活性來(lái)幫助PC12細(xì)胞抵御TCBQ誘導(dǎo)的鐵死亡。研究結(jié)論(1)TCBQ能夠誘導(dǎo)PC12細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活下游主要的信號(hào)通路。TCBQ可以誘導(dǎo)PERK/eIF2α,XBP-1和Caspase 12信號(hào)通路的活化,但對(duì)ATF6和JNK信號(hào)通路無(wú)影響。(2)TCBQ可通過(guò)ATF4-ATF3-CHOP信號(hào)軸誘導(dǎo)DR5的表達(dá),從而增強(qiáng)DISC的形成,繼而激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡。NAC可以抑制TCBQ對(duì)DR5的調(diào)控,表明TCBQ的神經(jīng)毒性與其產(chǎn)生的ROS有關(guān)。(3)持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)使PDIA1/PDIA3從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中釋放,進(jìn)而誘導(dǎo)Bak依賴(lài)的MOMP,使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)從促存活的功能轉(zhuǎn)變成促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而ROS的形成是TCBQ誘導(dǎo)PDIs從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔釋放的原因�？偟膩�(lái)說(shuō),PDIs的亞細(xì)胞定位決定PC12細(xì)胞面對(duì)TCBQ的“活或死”命運(yùn)。(4)TCBQ可以激活Nrf2這一細(xì)胞防御系統(tǒng),進(jìn)而通過(guò)上調(diào)GCL亞基和SLC7A11的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)GSH的合成。我們證實(shí)了PC12細(xì)胞可通過(guò)GSH增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白抵抗TCBQ損傷的能力。這些發(fā)現(xiàn)幫助我們了解TCBQ引發(fā)的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng),表明Nrf2可作為治療和預(yù)防TCBQ毒性的靶點(diǎn)。(5)TCBQ可以在PC12細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。TCBQ對(duì)p53,鐵自噬,NOX2和JNK信號(hào)通路無(wú)影響,而PKCα和VDAC2/3信號(hào)通路可能參與TCBQ誘導(dǎo)鐵死亡的過(guò)程。值得注意的是,Nrf2的激活可增強(qiáng)細(xì)胞的儲(chǔ)鐵能力和降低脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生,促使PC12細(xì)胞抵抗鐵死亡。
【圖文】：

TCBQ結(jié)構(gòu)式Fig.1-1ThechemicalstructureofTCBQ

圖 2-1 TCBQ 對(duì) PC12 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。Fig. 2-1 Effect of TCBQ on ER stress in PC12 cells.2.3.2 TCBQ 對(duì) PERK/eIF2α信號(hào)通路的影響我們已經(jīng)證實(shí) TCBQ 可以誘導(dǎo) PC12 細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，為了研究 TCBQ
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R99

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3 詹琳;;GLP-1R/SIRT1通路參與高糖誘導(dǎo)PC12細(xì)胞衰老[A];2015年全國(guó)醫(yī)院藥學(xué)（藥學(xué)監(jiān)護(hù)）學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2015年

4 陸子音;謝道遠(yuǎn);吳志勇;胡婉君;田二杰;陳雪蘋(píng);李繼昌;;p53對(duì)黏菌素誘導(dǎo)PC12細(xì)胞自噬的調(diào)控作用研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)獸醫(yī)毒理學(xué)委員會(huì)與中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)獸醫(yī)食品衛(wèi)生學(xué)分會(huì)聯(lián)合學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)毒理學(xué)會(huì)獸醫(yī)毒理學(xué)委員會(huì)第5次全國(guó)會(huì)員代表大會(huì)會(huì)議論文集[C];2017年

5 谷麗麗;張信岳;李欽;石晨陽(yáng);;穿心蓮內(nèi)酯改善Aβ1-42誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷作用的初步研究[A];浙江省藥理學(xué)高峰論壇暨浙江省藥理學(xué)會(huì)、浙江省藥學(xué)會(huì)藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2017年會(huì)摘要集[C];2017年

6 陸子音;謝道遠(yuǎn);吳志勇;胡婉君;田二杰;陳雪蘋(píng);李繼昌;;JNK信號(hào)通路對(duì)黏菌素誘導(dǎo)PC12細(xì)胞自噬的調(diào)控作用研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)獸醫(yī)毒理學(xué)委員會(huì)與中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)獸醫(yī)食品衛(wèi)生學(xué)分會(huì)聯(lián)合學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)毒理學(xué)會(huì)獸醫(yī)毒理學(xué)委員會(huì)第5次全國(guó)會(huì)員代表大會(huì)會(huì)議論文集[C];2017年

7 曹琛_g;張成宸;Yoshiyasu Fukuyama;高錦明;;猴頭菇活性成分參與TrkA/Erk1/2信號(hào)通路介導(dǎo)NGF啟動(dòng)的PC12細(xì)胞神經(jīng)突起生長(zhǎng)[A];第十屆全國(guó)化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集（墻報(bào)）[C];2017年

8 郭振坤;吳思英;張潔;李煌元;;組蛋白乙酰化在氯化錳致神經(jīng)細(xì)胞損害中的作用[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第七次全國(guó)毒理學(xué)大會(huì)暨第八屆湖北科技論壇論文集[C];2015年

9 彭凱歌;王健;葉楓;楊利葵;但國(guó)榮;趙遠(yuǎn)鵬;蔡穎;趙吉清;崔志鴻;敖琳;劉晉垎;鄒仲敏;曹佳;賽燕;;白藜蘆醇對(duì)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元線粒體毒性的保護(hù)作用機(jī)制研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第七次全國(guó)毒理學(xué)大會(huì)暨第八屆湖北科技論壇論文集[C];2015年

10 劉梅;張琦;劉炎;丁斐;顧曉松;;Tropic1808基因?qū)C12細(xì)胞的作用及機(jī)制研究[A];中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第六屆學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)會(huì)成立十周年慶祝大會(huì)論文摘要匯編[C];2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 劉子萱;四氯苯醌通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)PC12細(xì)胞毒性及激活細(xì)胞防御機(jī)制的研究[D];西南大學(xué);2018年

2 潘永惠;依達(dá)拉奉對(duì)感染PrP106-126肽段的分化后PC12細(xì)胞保護(hù)作用的研究[D];吉林大學(xué);2007年

3 王瓊;右美托咪定對(duì)高濃度利多卡因誘導(dǎo)PC12細(xì)胞毒性的影響[D];暨南大學(xué);2017年

4 陳光;微流控技術(shù)在聯(lián)合應(yīng)用FK506、NGF促進(jìn)神經(jīng)再生研究中的應(yīng)用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

5 張振濤;神經(jīng)元細(xì)胞周期調(diào)控異常在帕金森病發(fā)病機(jī)制中作用的研究[D];華中科技大學(xué);2010年

6 陸子音;JNK信號(hào)通路及p53基因調(diào)控黏菌素誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞自噬作用研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2017年

7 黃永亮;三七通舒膠囊抗腦缺血活性物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2014年

8 劉曉瑜;阿爾茨海默病細(xì)胞損傷的相關(guān)機(jī)制及加蘭他敏的神經(jīng)保護(hù)作用研究[D];浙江大學(xué);2011年

9 李大偉;α-硫辛酸對(duì)帕金森病細(xì)胞模型保護(hù)作用的蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];吉林大學(xué);2013年

10 李雪;芒果苷對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 梁煥利;依達(dá)拉奉對(duì)谷氨酸誘發(fā)致傷PC12細(xì)胞的保護(hù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

2 王昕璐;基于脂質(zhì)組學(xué)的PCB153和PCB95對(duì)PC12細(xì)胞聯(lián)合毒性效應(yīng)研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2018年

3 靳曉飛;黃芪甲苷通過(guò)激活自噬抑制缺氧缺糖/復(fù)氧復(fù)糖PC12細(xì)胞凋亡研究[D];承德醫(yī)學(xué)院;2017年

4 孫茫;低氧環(huán)境下丙泊酚致PC12細(xì)胞損傷的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

5 段春梅;TNFR1-RIP1/RIP3信號(hào)通路在麥芽酚鋁致PC12細(xì)胞程序性壞死中的作用研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2017年

6 黃t@莘;莪術(shù)醇提物對(duì)PC12細(xì)胞和HUVECs的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 漆欣筑;初級(jí)纖毛對(duì)缺氧環(huán)境下PC12細(xì)胞抗氧化活性的影響[D];蘭州大學(xué);2017年

8 顧程遠(yuǎn);桔梗多糖對(duì)H_2O_2誘導(dǎo)PC12細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2017年

9 趙隴和;血清饑餓、RTS及砷離子誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞自噬與凋亡研究[D];蘭州大學(xué);2017年

10 劉楊;槲皮素對(duì)Aβ25-35致PC12細(xì)胞損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];河北北方學(xué)院;2017年

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本文編號(hào)：2651143