【摘要】：藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性(ADME/T)研究在當代藥物設計和藥物篩選中占有十分重要的地位。一種好的藥物,不僅需要有良好的藥效,還要具備較佳的ADME/T性質(zhì)。在藥物研發(fā)早期就開展藥物ADME/T性質(zhì)的實驗或計算評價,有助于降低新藥開發(fā)的研究成本,提高新藥研發(fā)成功率,而后者的優(yōu)勢則尤為明顯。特別是近二十年來,隨著化合物ADME/T實驗數(shù)據(jù)的不斷積累,計算機運算能力的不斷提升以及相關(guān)計算方法的不斷發(fā)展,通過計算機輔助的手段預測ADME/T性質(zhì)的研究越來越受到關(guān)注。計算機預測模型具有低成本和高通量的巨大優(yōu)勢,對于指導臨床合理用藥也發(fā)揮了重要的作用。在論文第一章中,重點介紹了一些常用于構(gòu)建ADME/T預測模型的機器學習算法以及它們分別在藥物吸收、分布、代謝、排泄以及毒性等領(lǐng)域中的研究進展以及面臨的挑戰(zhàn)等情況。藥物半衰期是指藥物在體內(nèi)血漿中的最高濃度降低一半所需的時間,用以衡量藥物在體內(nèi)消除的速度,是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù),是非常重要的藥代動力學參數(shù)。傳統(tǒng)的實驗方法測定藥物半衰期不僅耗時而且花費昂貴。特別是在藥物研發(fā)早期階段,需要一種快速有效的藥物半衰期評價方式。因此,通過計算模擬的手段建立藥物半衰期的精確預測模型顯得尤為重要!在論文第二章中,我們構(gòu)建了多個基于機器學習的半衰期預測模型,方法包括gradient boosting machine(GBM),support vector regressions(RBF-SVR和Linear-SVR),local lazy regression(LLR)等,測試結(jié)果均優(yōu)于文獻報道,其中以GBM方法建立的半衰期預測模型效果最好(R~2=0.820,RMSE=0.555)。我們通過該方法還發(fā)現(xiàn)化合物的疏水性,極性,分子量以及氯原子數(shù)目等性質(zhì)與半衰期緊密相關(guān),這為我們之后建立更為精確的半衰期預測模型提供了重要的參考方向。在QSAR模型中,應用域(Applicability domain,AD)定義為模型能夠可靠預測的化學空間,我們使用基于距離的方法定義應用域,該方法有效地確定了我們模型的適用范圍�；衔锏陌胨テ谑撬幬飶难邪l(fā)走向臨床的一個重要依據(jù),發(fā)展快速、有效的半衰期預測模型也是新藥研發(fā)領(lǐng)域中非常重要的一個環(huán)節(jié),能夠為設計出半衰期更為合理的藥物提供指導。藥物代謝是指藥物進入體內(nèi)后,在多種藥物代謝酶的作用下,發(fā)生代謝反應,化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。藥物代謝預測涉及多個領(lǐng)域,包括食品安全、生態(tài)環(huán)境研究以及藥物研發(fā)等等。在新藥研發(fā)的過程中,藥物代謝相關(guān)的研究一直是一個非常重要的步驟。藥物代謝動力學(pharmacokinetic)和藥效動力學(pharmacodynamic)性質(zhì)與藥物代謝過程息息相關(guān)。在新藥研發(fā)的早期階段,開展對候選藥物代謝反應的實驗檢測或預測工作具有十分重要的意義。而采用實驗手段檢測藥物代謝則既耗時又耗材,并且往往要到藥物研發(fā)的中后期才會對候選藥物進行代謝方面的評價,因此無法及時對先導化合物的優(yōu)化提供有效的指導。通過計算機輔助的手段來預測藥物在體內(nèi)的代謝反應,并結(jié)合相應的毒性評價系統(tǒng),就能以較小的實驗成本以及較高的效率在藥物研發(fā)的早期階段對藥物進行安全性方面的評價。在論文第三章中,我們從代謝反應庫中獲取代謝反應數(shù)據(jù),并進行代謝反應類型的劃分,通過計算機輔助的方法識別出相應的代謝位點作為潛在反應位點,并產(chǎn)生指紋描述符來表征該位點的原子環(huán)境,構(gòu)建出基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡算法的代謝反應預測模型。本章構(gòu)建的23種代謝反應的預測模型在測試集上的AUC值都在0.7以上,表明模型具有一定的預測能力。腎臟是人體內(nèi)重要的藥物代謝和排泄器官,極易受到藥物及其代謝產(chǎn)物的影響并造成毒性損害。急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一種致病機理十分復雜的臨床常見危重病癥。據(jù)統(tǒng)計,在危重病患者中,有20-60%的住院病人會引發(fā)急性腎損傷,且具有較高死亡率,每年大約有170多萬人死于急性腎損傷。藥物導致腎臟損傷的機制較為復雜,不同藥物產(chǎn)生的分子機制也大不相同,涉及維持腎臟血流動力學平衡的各個調(diào)節(jié)因子,以及藥物在腎臟細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)、氧化應激、細胞凋亡壞死和炎癥反應等分子機制。目前,仍然有許多藥物的潛在分子機制尚未完全清楚。由于外源性物質(zhì)造成的急性腎損傷存在多種潛在的分子機制,而大部分腎毒性化合物的作用機制也尚未闡明,這些因素都大大增加了構(gòu)建精確的急性腎損傷的計算機預測模型的難度。因此,開展藥源性急性腎損傷潛在關(guān)聯(lián)靶標的分析研究,將有助于闡明其復雜的作用通路,并為之后的腎臟毒性預測指明方向。在論文的第四章,我們從現(xiàn)有公開數(shù)據(jù)庫中搜集整理急性腎損傷相關(guān)的陽性化合物和陰性化合物,結(jié)合這些化合物作用的靶標基因,通過費歇爾精確檢驗判斷這些靶標基因與急性腎損傷是否存在非隨機相關(guān)性,并給出顯著性排名。其中,顯著性排名前20的靶標基因中,有14個靶標基因與腎臟損害有關(guān),其中5個有文獻報道與急性腎損傷明確相關(guān),其他排名靠前的靶標基因可能是急性腎損傷的潛在靶標。該方法排除了某些靶標基因與急性腎損傷的偶然相關(guān)性情況,使得急性腎損傷的分子作用機制研究更加的可靠,也有助于發(fā)現(xiàn)更多潛在的腎臟毒性關(guān)聯(lián)靶標,提供更為合理的急性腎損傷分子作用通路。
【圖文】：

已發(fā)表的文獻中用于預測 ADME/T 性質(zhì)的各種多元線性回歸；RF：隨機森林；SOM：自組織映射神經(jīng)網(wǎng)絡機；PLS：偏最小二乘法；DT：決策樹；PCA：主成分分析tion of published articles using machine learning methods to preproperties from 2007 to 2013.歸和偏最小二乘法，用于構(gòu)建 ADME/T 性質(zhì)預測模型所需的描述符或性回歸（MultipleLinearRegression,MLR）7通過擬合量進行最優(yōu)組合從而共同來預測因變量，即 ADME單且應用范圍廣，可適用于幾乎所有的數(shù)據(jù)，也是數(shù)之一。其缺點是無法直接處理分類數(shù)據(jù)，，且對描述符當多個描述符或自變量之間存在相關(guān)性時，會較大地了解決這個問題，獲得更好的預測效果，偏最小二

2.1 紅霉素（左）和阿奇霉素（右）的分子結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)差異的部分用紅色標出Figure 2.1 The chemical structures of erythromycin (left) and azithromycin (right).材料和方法 數(shù)據(jù)集處理在本研究中，我們模型的構(gòu)建采用的數(shù)據(jù)集是 Arnot 等人9搜集整理的機化合物的半衰期數(shù)據(jù)，并將半衰期時間求取對數(shù)作為應變量，即 log( logHLT，T 表示的是總體（total）半衰期，只考慮藥物從機體降低一半為了方便地比較我們建立的模型和 Arnot 的 MLR 模型之間的預測性能訓練集和測試集的劃分在本研究中保持了一致，其中，訓練集包含了 5物，測試集則包含了 553 個化合物。由于數(shù)據(jù)集中的化合物結(jié)構(gòu)以 SMILES 字符串表示，所以我們將其導l6.810中并轉(zhuǎn)化成 3D 結(jié)構(gòu)，利用 AMPAC8.1611中的 AM1 半經(jīng)驗方法（
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R91

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本文編號：2649557