【摘要】：脂質(zhì)體作為運(yùn)載體系是生物醫(yī)藥和食品科學(xué)等領(lǐng)域的國際前沿技術(shù)和研究熱點(diǎn)。然而,脂質(zhì)體的物化不穩(wěn)定性以及缺乏主動靶向性等問題,使得脂質(zhì)體的應(yīng)用受到局限。對脂質(zhì)體進(jìn)行表面或膜層修飾能有效的解決上述問題。Pluronic是一種非離子表面活性劑,由聚(氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯)(PEO-PPO-PEO)構(gòu)成,其中PEO嵌段具有親水性,PPO嵌段具有疏水性,前期報道表明,Pluronic能有效的結(jié)合在脂質(zhì)體表面并提高其穩(wěn)定性。但是,Pluronic修飾對脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特性和力學(xué)行為的變化影響以及相互作用機(jī)制尚未形成統(tǒng)一定論。本論文擬解決三個主要問題:一是采用三種不同嵌段組成的Pluronic修飾脂質(zhì)體,研究脂質(zhì)體經(jīng)Pluronic修飾后其理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特性的變化,以姜黃素為模型藥物,研究Pluronic結(jié)構(gòu)對姜黃素在脂質(zhì)體中的物理穩(wěn)定性和消化特性的影響;二是以Pluronic F127為修飾劑,探討Pluronic F127濃度對脂質(zhì)體理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)特性及載體性質(zhì)的變化,同時探討動態(tài)高壓微射流(DHPM)處理技術(shù)對Pluronic F127與脂質(zhì)體的相互作用的影響;三是制備含葉酸靶向的Pluronic F127姜黃素脂質(zhì)體,研究其對人口腔表皮樣癌細(xì)胞KB細(xì)胞的靶向行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:1.以三種不同嵌段組成的Pluronic(F127,F87及P85)為修飾劑,采用傳統(tǒng)的薄膜分散法結(jié)合DHPM技術(shù),制備Pluronic修飾的脂質(zhì)體,以未修飾的脂質(zhì)體為對照。結(jié)果表明,Pluronic F127、F87和P85修飾使得脂質(zhì)體粒徑變小,修飾后的脂質(zhì)體均呈單層球形結(jié)構(gòu),修飾脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性按以下順序排列:LpsF87-LpsF127-LpsP85-Lps,細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明F127-Lps和F87-Lps具有良好的生物相容性。以姜黃素為模型藥物,考察Pluronic修飾對脂質(zhì)體運(yùn)載能力的影響。結(jié)果表明,姜黃素的包封率均在為89%左右,cur-Lps、cur-F127-Lps和curF87-Lps的釋放機(jī)理屬于非菲克擴(kuò)散機(jī)制,cur-P85-Lps的釋放機(jī)制為一級動力學(xué)方程,此外,Pluronic修飾可以增強(qiáng)姜黃素的pH穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性,體外模擬消化研究表明,Pluronic修飾能顯著提高姜黃素的生物可接受度,姜黃素脂質(zhì)體的生物可接收度依下列順序增加:cur-Lpscur-F87-Lpscur-P85-Lpscur-F127-Lps。2.以Pluronic F127為修飾劑,采用薄膜分散法結(jié)合DHPM技術(shù)制備不同磷脂與F127質(zhì)量比(1:0,1:0.25,1:0.5,1:1,1:2)的脂質(zhì)體。透射電鏡結(jié)果表明,F127在低濃度條件下可結(jié)合在脂質(zhì)體的膜層中形成球形單層結(jié)構(gòu),隨著F127濃度的提高,過量的F127會形成膠束,從而形成膠束和囊泡共存的狀態(tài)。隨著Pluronic F127濃度的增加,脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性增強(qiáng)。制備含姜黃素的F127脂質(zhì)體,姜黃素包封率為89%,Pluronic F127的比例越高,姜黃素的釋放速率越慢。非菲克擴(kuò)散是cur-Lps和cur-F127-Lps(1:0.25)的主要釋放機(jī)制,一級動力學(xué)模型是cur-F127-Lps(1:2)的釋放機(jī)制。另外,DHPM處理具有明顯降低脂質(zhì)體粒徑大小的功能。同時,F127修飾脂質(zhì)體的微觀形態(tài)由不規(guī)則的多層脂質(zhì)體轉(zhuǎn)變?yōu)閱螌又|(zhì)體,且脂質(zhì)體官能團(tuán)發(fā)生微小的變化,結(jié)構(gòu)的細(xì)微差異可能是由于DHPM處理導(dǎo)致的PPO鏈的嵌入脂質(zhì)雙分子層引起的。此外,DHPM處理可以提高F127修飾脂質(zhì)體的貯存和膜穩(wěn)定性。3.采用脫水縮合的方法合成FA-F127,NMR和FTIR結(jié)果表明成功的合成了FA-F127。采用薄膜分散法結(jié)合DHPM技術(shù)制備cur-FA-F127-Lps,以未接葉酸的cur-F127-Lps為對照。粒徑、電位以及電鏡等試驗(yàn)結(jié)果表明在F127表面接上FA對脂質(zhì)體的粒徑大小、微觀形態(tài)等理化性質(zhì)影響不大。體外釋放結(jié)果表明姜黃素從cur-FA-F127-Lps中的釋放呈現(xiàn)先突釋再緩慢釋放的現(xiàn)象,該釋放行為與cur-F127-Lps的釋放行為相似。MTT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)未載姜黃素的空白脂質(zhì)體F127-Lps與FA-F127-Lps不具有細(xì)胞毒性,說明空白脂質(zhì)體具有很好的生物相容性。而裝載姜黃素后,含有葉酸的cur-FA-F127-Lps比不含葉酸的cur-F127-Lps的細(xì)胞毒性更強(qiáng),證明葉酸能夠有效地將姜黃素脂質(zhì)體輸送至葉酸受體過度表達(dá)的KB細(xì)胞中,且作用時間越長,細(xì)胞毒性越明顯。
【圖文】：

圖 1.1 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和類型Fig. 1.1 The structure and type of liposomes質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體和納米脂質(zhì)體的方法已經(jīng)很成熟，并且種類也多[5]。當(dāng)情況下分散在水溶液中時即可形成 MLVs，而 LUVs 和 SUV能量的輸入以破壞 MLV 和 MVV 的結(jié)構(gòu)，如超聲、均質(zhì)、加量的機(jī)械不同，制備 LUVs 和 SUVs 的方法可分為超聲波法均質(zhì)法和擠出法等，非機(jī)械的方法包括薄膜分散法、表面活性法、乙醇注入法和反復(fù)凍融法等[7]。機(jī)械法（Non-mechanical methods）分散法（Thin-layer dispersion）分散法即伯明翰法（Bangham），該法是將類脂質(zhì)先溶解于有機(jī)轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機(jī)溶劑，，待脂質(zhì)形成一層薄膜后，加入水相水

圖 1.2 脂質(zhì)體制備常用方法示意圖[27]Fig. 1.2 The most commonly used mechanical production methods to manufacture liposomes1.1.3 脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)及存在問題1.1.3.1 脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)（1）雙親性脂質(zhì)體是由雙親性物質(zhì)如磷脂組成的內(nèi)部為水相、具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的雙分子層閉合囊泡[28]。因此脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層可以同時包埋和釋放溶解性完全不同的物質(zhì)[29]。Sriraman 等[30]采用葉酸靶向脂質(zhì)體共載 C6神經(jīng)酰胺和阿霉素，并探討了其體外活性。（2）靶向性靶向性是脂質(zhì)體的一個重要特征，其進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)后，迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（Reticuloendothelialsystem，RES）攝取，而 RES 主要分布于肝、脾、肺和
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2649500