【摘要】：以免疫檢查點(diǎn)阻斷劑為代表的腫瘤免疫療法為腫瘤治療中帶來了一場革新,但是仍然面臨著患者響應(yīng)率低、單獨(dú)治療療效不佳以及會(huì)引起嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴等諸多挑戰(zhàn),其中治療響應(yīng)率低的原因,一方面是許多腫瘤細(xì)胞本身免疫原性較弱,無法被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別,導(dǎo)致腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒的淋巴細(xì)胞(CTLs)浸潤較少;另一方面是腫瘤可通過多種免疫逃逸機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道:奧沙利鉑(OXA)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡(ICD),釋放“吃我”的信號(hào)鈣網(wǎng)蛋白(CRT),來促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞(APC)的熟化和抗原呈遞,從而激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答,增加腫瘤內(nèi)CTLs的浸潤,但腫瘤細(xì)胞本身會(huì)通過上調(diào)吲哚胺-2,3-雙加氧酶-1(IDO-1酶)以及“不要吃我”的信號(hào)CD47蛋白等免疫抑制因子來破壞抗腫瘤免疫應(yīng)答。為解決上述問題,我們嘗試構(gòu)建二元協(xié)同的前藥納米載藥系統(tǒng)共輸送OXA和IDO-1酶抑制劑調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境,增強(qiáng)腫瘤化療-免疫治療;構(gòu)建腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的奧沙利鉑前藥脂質(zhì)體協(xié)同CD47抗體激活抗腫瘤免疫應(yīng)答,提高對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的抑制效果。首先,我們構(gòu)建了二元協(xié)同的前藥納米載藥系統(tǒng)(BCPN)共同遞送OXA和IDO-1酶抑制劑NLG919。BCPN由兩親性奧沙利鉑前藥(DiPt-ASlink-PEG_(2k))和NLG919的同源二聚體(DiNLG919)共同組成。BCPN先通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向到腫瘤組織,隨后在腫瘤組織微酸環(huán)境下脫去PEG水化層,脫去PEG水化層的納米粒表面電位由負(fù)電荷變?yōu)檎姾?進(jìn)而增加納米粒在腫瘤組織的蓄積和攝取;進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,納米�？杀患�(xì)胞內(nèi)豐富的谷胱甘肽(GSH)還原并解離,釋放出OXA和NLG919;OXA可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD,激活抗腫瘤免疫應(yīng)答,促進(jìn)CTLs的腫瘤浸潤;NLG919則可有效抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)IDO-1酶的活性,減少色氨酸的降解和調(diào)控性T細(xì)胞(Tregs)的招募,緩解IDO-1酶的免疫抑制,從而增強(qiáng)腫瘤化療-免疫治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,BCPN可高效蓄積到腫瘤組織,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD并克服IDO-1酶引起的免疫抑制,有效抑制4T1乳腺癌的生長和肺部轉(zhuǎn)移。BCPN在CT26結(jié)腸癌中也表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。CD47分子是一種“不要吃我”的信號(hào)蛋白,許多腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)CD47分子來逃避APC的識(shí)別和吞噬。為了增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)的識(shí)別,我們嘗試構(gòu)建一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的奧沙利鉑前藥脂質(zhì)體(MPV-HOAD),該脂質(zhì)體由PEG化的光敏劑(PEG-GPLGLAG-PPa)和微酸響應(yīng)的奧沙利鉑前藥(HOAD)組成。MPV-HOAD可以有效蓄積到腫瘤組織并具備腫瘤MMP-2酶和微酸響應(yīng)的性質(zhì)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)PEG脫殼和電荷翻轉(zhuǎn)來增加脂質(zhì)體的遞送效率。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示:基于該脂質(zhì)體的化療-光動(dòng)力治療可以顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD,促進(jìn)“吃我”信號(hào)蛋白CRT的外排;脂質(zhì)體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD協(xié)同CD47抗體治療可以顯著增強(qiáng)腫瘤的免疫原性和促進(jìn)APC的熟化;MPV-HOAD協(xié)同CD47抗體治療可以有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD并克服CD47引起的免疫抑制,從而激活強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答,在原位瘤和遠(yuǎn)端瘤都表現(xiàn)出很強(qiáng)的腫瘤抑制效果。此外,接受MPV-HOAD協(xié)同CD47抗體治療后的小鼠也具備明顯的抗腫瘤復(fù)發(fā)能力。本文構(gòu)建了新型的奧沙利鉑前藥納米載藥系統(tǒng),增強(qiáng)藥物的腫瘤靶向輸送效率。在抗腫瘤治療方面率先提出基于奧沙利鉑前藥納米載藥系統(tǒng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答;為了克服腫瘤IDO-1酶引起的免疫抑制,首次利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢巧妙地將ICD誘導(dǎo)劑OXA和IDO-1酶抑制劑NLG919結(jié)合起來,有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答和抑制腫瘤生長;為了進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)的識(shí)別,創(chuàng)新性地將奧沙利鉑前藥脂質(zhì)體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD和CD47阻斷聯(lián)合起來,有效克服了腫瘤的免疫逃逸并激活強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng),顯著抑制了腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。我們構(gòu)建的奧沙利鉑前藥納米載藥系統(tǒng)可以靶向遞送到腫瘤組織以及協(xié)同調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境,進(jìn)而有效抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),為臨床腫瘤的化療-免疫治療提供新的治療策略。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943;R96

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本文編號(hào)：2646391