【摘要】：經(jīng)典的鉑類抗癌藥物都是以生物的遺傳物質(zhì)DNA為作用靶點(diǎn),它們能阻滯癌細(xì)胞的快速增殖并誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡,被廣泛用于癌癥的化療。但經(jīng)典順鉑類藥物的嚴(yán)重毒副作用和耐藥性,限制了這類化合物在臨床上的進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用。因此,許多的非經(jīng)典的鉑類藥物被開發(fā)出來被用于抗腫瘤活性研究。其中,單功能鉑配合物由于具有獨(dú)特的作用機(jī)制和較強(qiáng)的生物活性而引起了藥物化學(xué)家們的關(guān)注。單功能鉑配合物的結(jié)構(gòu)特征和與靶點(diǎn)DNA的作用方式均不同于順鉑類藥物,但仍展現(xiàn)明顯的抗癌活性。大多數(shù)具有生物活性的單功能鉑配合物與順鉑類藥物都沒有交叉耐藥性,且它們具有良好的水溶性。因此,對(duì)單功能鉑配合物的研究仍具有非常重要的意義。氮雜環(huán)卡賓金屬配合物由于其獨(dú)特的穩(wěn)定性、易修飾、易合成等特點(diǎn)一直是金屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn),尤其是催化劑領(lǐng)域。近年來,人們逐漸把氮雜環(huán)卡賓金屬配合物應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)不少氮雜環(huán)卡賓-金屬配合物具有良好的抗菌或抗腫瘤活性。強(qiáng)有力的氮雜環(huán)卡賓-鉑化學(xué)鍵使得配合物具有獨(dú)特的光物理性質(zhì)及穩(wěn)定性,并且使配合物應(yīng)對(duì)生物還原和生物體內(nèi)的配體交換反應(yīng)更穩(wěn)定。環(huán)金屬C^N配體的引入對(duì)磷光金屬如鉑、釕、鈀等金屬的配合物的光學(xué)性質(zhì)具有較大的影響,因此,環(huán)金屬鉑配合物可能作為熒光探針、生物成像等應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本文設(shè)計(jì)合成了11個(gè)不同結(jié)構(gòu)的平面正方形鉑(II)配合物,采用核磁、元素分析、質(zhì)譜以及X-射線單晶衍射等手段對(duì)配合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。結(jié)果顯示,配合物1-9中氮雜環(huán)卡賓側(cè)鏈上的吡啶氮原子及苯硫醚硫原子均未與鉑配位,取而代之與鉑原子配位的均是一個(gè)氯負(fù)離子,最終導(dǎo)致9個(gè)配合物均為中性的單功能鉑配合物,這使得配合物在水相中的溶解性較差。經(jīng)MTT法對(duì)配合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選,結(jié)果表明:相對(duì)于順鉑,配合物1-9均具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。對(duì)配合物1-5,它們均具有不同程度的DNA插入能力可以有效競爭EB的核酸結(jié)合位點(diǎn)。在細(xì)胞周期阻滯實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)配合物3可以引起濃度依賴的細(xì)胞周期阻滯。此外,在合成過程中我們還分離得到兩種雙卡賓鉑配合物10號(hào)和11號(hào),這兩種配合物對(duì)所測試的幾種癌細(xì)胞幾乎沒有殺傷作用,由此可以證明離去基團(tuán)氯離子的存在對(duì)配合物的抗癌活性影響很大。本課題所做的工作豐富了單功能鉑配合物的研究領(lǐng)域,為合理設(shè)計(jì)具有靶向性、結(jié)構(gòu)新穎的鉑類藥物提供了新的思路。
【圖文】：

圖 2-4 配合物 1-5 在三種溶劑中的紫外吸收?qǐng)D譜Figure 2-4 The ultraviolet absorption spectrum of five platinum complexes in three solvents以激發(fā)波長為 380nm 測定了配合物 1-5(15μM, 5%DMSO 助溶)在 PBS、CH2Cl2和 CH3CN 溶劑中的熒光發(fā)射光譜。由圖可知，配合物在二氯甲烷溶劑中的熒光強(qiáng)度最強(qiáng)，最大發(fā)射波長在 439nm 附近，而在 PBS 和乙腈中的熒光發(fā)射圖譜呈現(xiàn)多個(gè)峰，而且熒光強(qiáng)度低，可能是由于配合物在 PBS 中溶解度較低，溶劑乙腈也具有 定的配位性。

圖 2-5 配合物 1-5 在三種溶劑中的熒光發(fā)射圖譜 fluorescence scanning spectrum of five platinum complex體外細(xì)胞毒性 MTT 比色法，是生物實(shí)驗(yàn)中用來檢測細(xì)胞生長過 MTT 法將配合物 1 5 對(duì)人類宮頸癌(HeLa)鉑非小細(xì)胞肺癌(A549R)、人類高轉(zhuǎn)移乳腺癌LO2) 的體外細(xì)胞毒性與順鉑進(jìn)行了比較(如表腫瘤活性都高于順鉑，且對(duì)耐順鉑的 A549R 和順鉑沒有交叉抗性。結(jié)果表明，五個(gè)配合物氟的 2 號(hào)比較，1 號(hào)對(duì)這五種細(xì)胞的毒性均大于表 2-3 化合物 1-5 對(duì)于不同細(xì)胞系的體外抗腫瘤活性 in-vitro antitumor activity of platinum complexes 1-5 to IC50(μM/L)
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：2644980