【摘要】：第一部分PINK1在順鉑所致耳毒性中的作用機(jī)制研究Study on the Mechanism underlying the actions of PINK1 in Cisplatin-induced Ototoxity研究目的:臨床上行之有效且應(yīng)用廣泛的化療藥——順鉑,能夠產(chǎn)生以耳鳴、耳聾為主的副作用,其耳毒性具有不可逆性,因而極大地限制了其臨床應(yīng)用。順鉑的耳毒性機(jī)制復(fù)雜,研究表明主要涉及活性氧(ROS)的累積增加、線粒體功能障礙、細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡等,但其確切機(jī)制尚不明了。同源性磷酸酶-張力蛋白誘導(dǎo)的激酶1(phosphatase and tensin homologue(PTEN)-induced putative kinase 1,PINK 1)作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,在對(duì)抗外源性氧化脅迫、線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)确矫姘l(fā)揮廣泛的調(diào)控作用。目前PINK1在耳科學(xué)領(lǐng)域還沒有研究,本研究旨在探索PINK 1在C57BL/6小鼠耳蝸及HEI-OC1細(xì)胞系中的表達(dá)情況,在此基礎(chǔ)上,探究其在順鉑所致耳毒性中是否發(fā)揮一定的調(diào)控作用,從而闡明順鉑耳毒性的新機(jī)制,為順鉑耳毒性的預(yù)防治療提供新思路。實(shí)驗(yàn)方法:(1)選取新生4天、2個(gè)月的成年C57BL/6小鼠及HEI-OC1細(xì)胞,以腦組織為陽(yáng)性對(duì)照,應(yīng)用免疫熒光法觀察PINK1在C57BL/6小鼠耳蝸各個(gè)部位的表達(dá)情況,并應(yīng)用WB法對(duì)其在耳蝸毛細(xì)胞、神經(jīng)元及HEI-OC1細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況進(jìn)行半定量分析。(2)CCK8法檢測(cè)不同濃度順鉑對(duì)HEI-OC1細(xì)胞活力的影響,篩選出有效的藥物濃度及作用時(shí)間。(3)1010 DCFH-DA或5 μM Mito-SOX Red染色,流式細(xì)胞法及熒光顯微鏡觀察法檢測(cè)順鉑及順鉑聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑2 mM NAC或40 μg/ml PEG-catalase刺激下ROS產(chǎn)生水平(聯(lián)合處理組需先用ROS抑制劑預(yù)處理1-2h,后將抑制劑與順鉑聯(lián)合加入)。(4)WB法檢測(cè)順鉑及順鉑聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC或PEG-catalase刺激后,細(xì)胞內(nèi)PINK1的表達(dá)情況,免疫熒光法檢測(cè)PINK1下游分子parkin的形態(tài)、分布及顆粒數(shù)目,羅丹明123及TMRM染色,流式細(xì)胞法及熒光顯微鏡觀察法檢測(cè)各組線粒體膜電位情況。(5)Tom 20、Mitotracker-deep Red及Lamp-1共定位標(biāo)識(shí)線粒體自噬,并通過WB法、免疫熒光法、TUNEL法及流式細(xì)胞法檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白p-JNK及細(xì)胞凋亡情況。(6)應(yīng)用PINK1-siRNA沉默其在HEI-OC1中的表達(dá),WB法、免疫熒光法及流式細(xì)胞法檢測(cè)PINK1沉默情況下,順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及JNK相關(guān)凋亡水平的變化。(7)應(yīng)用PINK1-siRNA沉默其在HEI-OC1中的表達(dá),順鉑聯(lián)合應(yīng)用自噬抑制劑5 mM 3-MA或JNK信號(hào)通路抑制劑10 μM SP(聯(lián)合處理組需先用抑制劑預(yù)處理1-2h,后將抑制劑與順鉑聯(lián)合加入),CCK8法檢測(cè)細(xì)胞的生存率。(8)體外培養(yǎng)小鼠耳蝸基底膜,WB法、免疫熒光法、TUNEL法檢測(cè)順鉑及順鉑聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC或PEG-catalase刺激下PINK1的表達(dá)變化、parkin的形態(tài)分布、組織內(nèi)ROS水平、毛細(xì)胞線粒體膜電位情況、自噬及凋亡情況。(9)體外培養(yǎng)小鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元,WB法、免疫熒光法、TUNEL法檢測(cè)順鉑及順鉑聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC或PEG-catalase刺激下PINK1的下游分子parkin的形態(tài)分布、組織內(nèi)ROS水平、神經(jīng)元線粒體膜電位情況、自噬及凋亡情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:(1)PINK1在C57BL/6小鼠耳蝸HCs、SGNs、血管紋和HEI-OC1細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中廣泛點(diǎn)狀表達(dá),值得注意的是,出生后第4天(P4)小鼠耳蝸HCs和SGNs的表達(dá)水平高于成年小鼠,我們后續(xù)將以新生小鼠耳蝸及HEI-OC1細(xì)胞為主要研究材料。(2)30 μM順鉑處理HEI-OC1細(xì)胞能夠引起時(shí)間依賴性活性氧(ROS)的形成,表現(xiàn)為DCFH-DA及Mito-SOX Red 陽(yáng)性細(xì)胞比例逐步增加;順鉑聯(lián)合應(yīng)用活性氧清除劑NAC或H202抑制劑PEG-catalase能夠有效或部分抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的生成。(3)30 μM順鉑處理HEI-OC1細(xì)胞能夠引起線粒體膜電位的損傷;順鉑聯(lián)合應(yīng)用活性氧清除劑NAC或H202抑制劑PEG-catalase能夠減輕線粒體膜電位的損傷。(4)30μ順鉑處理HEI-OC1細(xì)胞能夠引起PINK1的表達(dá)呈波動(dòng)性變化,及其下游parkin分子的聚集、線粒體自噬的形成和p-JNK相關(guān)的細(xì)胞凋亡;抑制ROS水平能夠減少parkin顆粒數(shù)目、線粒體自噬及p-JNK相關(guān)的細(xì)胞凋亡程度。(5)干擾HEI-OC1細(xì)胞內(nèi)的PINK1表達(dá),能夠減輕順鉑所致的PINK1信號(hào)通路的激活、細(xì)胞自噬,但是p-JNK相關(guān)凋亡水平增加。(6)SP抑制JNK信號(hào)通路能夠提高細(xì)胞存活率,3-MA抑制細(xì)胞自噬能夠降低細(xì)胞存活率。(7)順鉑處理體外培養(yǎng)的P4小鼠耳蝸基底膜,能夠引起毛細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加、線粒體膜電位的受損、PINK1/parkin信號(hào)通路的激活、自噬及凋亡水平的增加;聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑能夠減輕毛細(xì)胞內(nèi)ROS水平、線粒體膜電位的受損、PINK1/parkin信號(hào)通路的激活、自噬及凋亡水平。(8)順鉑處理體外培養(yǎng)的P4小鼠耳蝸蝸軸,能夠引起SGNs內(nèi)ROS水平增加、線粒體膜電位的受損、PINK1/parkin信號(hào)通路的激活、自噬及凋亡水平的增加;聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑能夠減輕毛細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加、線粒體膜電位的受損、PINK1/parkin信號(hào)通路的激活、自噬及凋亡水平。結(jié)論:首次將PINK1在C57BL/6小鼠耳蝸內(nèi)進(jìn)行定位,并初步探討了 PINK1在順鉑所致耳毒性中的調(diào)節(jié)功能,結(jié)果表明,PINK1信號(hào)通路可以通過激活線粒體自噬及抑制p-JNK相關(guān)的凋亡途徑,起到對(duì)抗順鉑引起的損傷作用;并且PINK1信號(hào)通路的激活程度受順鉑所誘導(dǎo)的ROS水平影響。第二部分PINK1在慶大霉素所致耳毒性中的機(jī)制研究Study of the Mechanism of PINK1 in Gentamicin(GM)-induced Ototoxity研究目的:包括慶大霉素在內(nèi)的氨基糖苷類抗生素因其抗菌譜廣及價(jià)格低廉在臨床上廣泛使用,但是其耳毒性副作用降低了患者的生活質(zhì)量,也限制了其在臨床的應(yīng)用。氨基糖苷類抗生素引起的感音神經(jīng)性聾主要集中于耳蝸毛細(xì)胞的損傷,其機(jī)制主要涉及氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞自噬、凋亡等,我們前期研究表明PINK1信號(hào)通路在順鉑所致的耳毒性中具有一定的保護(hù)作用,而PINK1的保護(hù)作用是否具有普遍性還未可知,因而我們希望通過探討PINK1信號(hào)通路在慶大霉素所致的耳毒性中可能的調(diào)控機(jī)制,為常見藥物性聾的防治提供新思路。實(shí)驗(yàn)方法:(1)400 μM慶大霉素及400 μM慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑2 mM NAC處理體外培養(yǎng)HEI-OC1細(xì)胞(聯(lián)合處理組需先用ROS抑制劑預(yù)處理1-2h,后將抑制劑與慶大霉素聯(lián)合加入),DCFH-DA染色,流式細(xì)胞法及熒光顯微鏡觀察法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生水平。(2)WB法檢測(cè)慶大霉素及慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC后,細(xì)胞內(nèi)PINK1的表達(dá)變化,免疫熒光法檢測(cè)PINK1的下游分子parkin的形態(tài)、分布及顆粒數(shù)目,羅丹明123染色,流式細(xì)胞法及熒光顯微鏡觀察法檢測(cè)各組線粒體膜電位情況。(3)Tom 20及Lamp-1共定位標(biāo)識(shí)線粒體自噬,并通過WB法、免疫熒光法及CCK8法檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白p53及細(xì)胞存活情況。(4)應(yīng)用PINK1-siRNA沉默其在HEI-OC1中的表達(dá),WB法、免疫熒光法、流式細(xì)胞法及TUNEL法檢測(cè)PINK1沉默情況下,慶大霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS水平、線粒體膜電位情況、PICNK1/parkin信號(hào)通路激活情況、細(xì)胞內(nèi)自噬及p53相關(guān)凋亡水平。(5)應(yīng)用PINK1-siRNA沉默其在HEI-OC1中的表達(dá),慶大霉素或聯(lián)合應(yīng)用自噬抑制劑5 mM 3-MA、p53信號(hào)通路抑制劑10 μM PFTα處理后,CCK8法檢測(cè)細(xì)胞的生存率(6)體外培養(yǎng)小鼠耳蝸基底膜,WB法檢測(cè)慶大霉素及慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC刺激下PINK1的表達(dá)變化。(7)免疫熒光法檢測(cè)慶大霉素及慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC刺激下耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)parkin的分布、組織內(nèi)ROS水平、毛細(xì)胞線粒體膜電位情況。(8)免疫熒光法、WB法及TUNEL法檢測(cè)慶大霉素及慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑NAC刺激下耳蝸毛細(xì)胞自噬及凋亡情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:(1)400 μM慶大霉素處理HEI-OC1細(xì)胞能夠引起時(shí)間依賴性ROS的形成,表現(xiàn)為DCFH-DA 陽(yáng)性細(xì)胞比例逐步增加;慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用活性氧清除劑NAC能夠有效抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的生成。(2)400 μM慶大霉素處理HEI-OC1細(xì)胞能夠引起線粒體膜電位的損傷;慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用活性氧清除劑NAC能夠減輕線粒體膜電位的損傷。(3)400 μM慶大霉素處理HEI-OC1細(xì)胞能夠引起PINK1的表達(dá)呈波動(dòng)性變化,及其下游parkin分子的聚集、線粒體自噬的顯著增加及p53表達(dá)水平增加;抑制ROS水平能夠減少parkin顆粒數(shù)目、線粒體自噬及p53表達(dá)水平。(4)干擾HEI-OC1細(xì)胞內(nèi)的PINK1表達(dá),能夠減輕慶大霉素所致的PINK1信號(hào)通路的激活、細(xì)胞自噬,但是p53相關(guān)凋亡水平增加。(5)PFTα抑制p53信號(hào)通路能夠提高細(xì)胞存活率,3-MA抑制細(xì)胞自噬能夠降低細(xì)胞存活率。(6)慶大霉素處理體外培養(yǎng)的P4小鼠耳蝸基底膜,能夠引起毛細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加、線粒體膜電位的受損、PINK1/parkin信號(hào)通路的激活、自噬及凋亡水平的增加;聯(lián)合應(yīng)用ROS抑制劑能夠減輕毛細(xì)胞內(nèi)ROS水平、線粒體膜電位的受損、PINK1/parkin信號(hào)通路的激活、自噬及凋亡水平。結(jié)論:本研究表明PINK1信號(hào)通路可以通過激活線粒體自噬及抑制p53信號(hào)通路,起到對(duì)抗慶大霉素引起的毛細(xì)胞損傷作用;并且PINK1信號(hào)通路的激活程度受慶大霉素所誘導(dǎo)的ROS水平影響。推斷PINK1在抵抗耳毒性藥物引起的損傷方面可能具有普遍性,為藥物性聾病的治療和預(yù)防提供了新的調(diào)控靶點(diǎn)。
【圖文】：

１．邋ＰＩＮＫ１在Ｃ５７ＢＬ／６小鼠耳蝸及ＨＥＩ－ＯＣ１細(xì)胞中表達(dá)逡逑首先，我們以２月齡的成年Ｃ５７ＢＬ／６小鼠耳蝸為研究對(duì)象，以高表達(dá)逡逑ＰＩＮＫ１的小鼠腦組織為陽(yáng)性對(duì)照（圖１Ａ），發(fā)現(xiàn)ＰＩＮＫ１在成年Ｃ５７ＢＬ／６小逡逑鼠耳蝸ＩＨＣｓ邋（圖１Ｂ－１，綠色箭頭）、ＯＨＣｓ邋（圖１Ｂ－１，黃色箭頭）、ＳＧＮｓ逡逑（圖１Ｃ，黃色箭頭）、血管紋（圖１Ｂ－２，藍(lán)色箭頭）等的細(xì)胞質(zhì)中廣泛點(diǎn)逡逑狀表達(dá)。為了更好的展示毛細(xì)胞，我們又對(duì)基底膜進(jìn)行了鋪片免疫熒光染色，逡逑ＰＩＮＫ１在新生小鼠耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)形式（圖２Ｂ，黃色、綠色箭頭）與逡逑其在成年鼠耳蝸毛細(xì)胞（圖２Ａ，黃色、綠色箭頭）內(nèi)表達(dá)相似，另外逡逑ＰＩＮＫ１也點(diǎn)狀表達(dá)在細(xì)胞外的組織內(nèi)（圖２Ｂ，藍(lán)色箭頭）及ＨＥＩ－ＯＣ１細(xì)胞逡逑內(nèi)（圖２Ｃ，黃色箭頭）。值得注意的是，ＷＢ結(jié)果證實(shí)ＰＩＮＫ１在Ｐ４小鼠逡逑耳蝸ＨＣｓ和ＳＧＮｓ的表達(dá)水平高于成年小鼠。ＰＩＮＫ１在耳蝸ＨＣｓ、ＳＧＮｓ及逡逑ＨＥＩ－ＯＣ１細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)為其在順鈾所致耳毒性中的可能機(jī)制研究提供了必要逡逑的基礎(chǔ)。我們后續(xù)將以新生小鼠耳蝸ＨＣｓ、ＳＧＮｓ及ＨＥＩ－０Ｃ１細(xì)胞系為研究逡逑對(duì)象

黃色箭頭）、血管紋（圖１Ｂ－２，藍(lán)色箭頭）等的細(xì)胞質(zhì)中廣泛點(diǎn)逡逑狀表達(dá)。為了更好的展示毛細(xì)胞，我們又對(duì)基底膜進(jìn)行了鋪片免疫熒光染色，逡逑ＰＩＮＫ１在新生小鼠耳蝸毛細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)形式（圖２Ｂ，黃色、綠色箭頭）與逡逑其在成年鼠耳蝸毛細(xì)胞（圖２Ａ，黃色、綠色箭頭）內(nèi)表達(dá)相似，另外逡逑ＰＩＮＫ１也點(diǎn)狀表達(dá)在細(xì)胞外的組織內(nèi)（圖２Ｂ，藍(lán)色箭頭）及ＨＥＩ－ＯＣ１細(xì)胞逡逑內(nèi)（圖２Ｃ，黃色箭頭）。值得注意的是，ＷＢ結(jié)果證實(shí)ＰＩＮＫ１在Ｐ４小鼠逡逑耳蝸ＨＣｓ和ＳＧＮｓ的表達(dá)水平高于成年小鼠。ＰＩＮＫ１在耳蝸ＨＣｓ、ＳＧＮｓ及逡逑ＨＥＩ－ＯＣ１細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)為其在順鈾所致耳毒性中的可能機(jī)制研究提供了必要逡逑的基礎(chǔ)。我們后續(xù)將以新生小鼠耳蝸ＨＣｓ、ＳＧＮｓ及ＨＥＩ－０Ｃ１細(xì)胞系為研究逡逑對(duì)象，進(jìn)行順銷耳毒性的機(jī)制研究。逡逑３８逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R965

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9 尉慧婷;APC~(Cdc20)通過泛素化降解PINK1抑制線粒體自噬[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

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1 王淑娟;帕金森病相關(guān)線粒體膜蛋白PINK1激酶域調(diào)控機(jī)理研究[D];天津大學(xué);2018年

2 盧翠玲;廣西地區(qū)帕金森病PINK1基因突變與多態(tài)性的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2009年

3 馮家祺;PINK1基因多態(tài)性與云南玉溪地區(qū)麻風(fēng)人群的遺傳易感性研究[D];遼寧師范大學(xué);2013年

4 胡正祥;中國(guó)早發(fā)性帕金森病患者的parkin和PINK1基因突變分析及臨床特征[D];浙江大學(xué);2010年

5 袁靜;帕金森病致病基因parkin和PINK1的相關(guān)研究[D];山東大學(xué);2006年

6 張學(xué)偉;應(yīng)用DHPLC技術(shù)檢測(cè)PINK1基因突變[D];中南大學(xué);2007年

7 馬凌;從PINK1基因角度探討大補(bǔ)陰丸合牽正散對(duì)帕金森病細(xì)胞模型線粒體的保護(hù)作用[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2015年

8 吳妍;Nurr1基因多態(tài)性與帕金森病的關(guān)聯(lián)研究及早發(fā)性和家族性帕金森病患者PINK1基因的突變篩查[D];四川大學(xué);2007年

9 李瓊;過表達(dá)PINK1對(duì)SCA3/MJD轉(zhuǎn)基因果蠅模型的線粒體功能保護(hù)作用研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2015年

10 王玉香;Pink1表達(dá)下調(diào)對(duì)Aβ42轉(zhuǎn)基因果蠅的作用及其機(jī)制研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2014年

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本文編號(hào)：2643193