【摘要】：目的:他克莫司作為腎移植免疫抑制治療的一線藥物,因其治療窗窄,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)個(gè)體差異大,所以需要定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。為提高患者用藥質(zhì)量,本研究以腎移植術(shù)后口服他克莫司患者作為研究對(duì)象,分析江西省腎移植患者術(shù)后不同時(shí)期他克莫司血藥濃度的分布情況,探討腎移植患者不同基因型與他克莫司血藥濃度劑量比(C_0/D值)的關(guān)系。最后用NONMEN法建立他克莫司群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型,為他克莫司的臨床應(yīng)用提供參考,指導(dǎo)個(gè)體化用藥。方法:1.采用化學(xué)發(fā)光微粒免疫分析法測定103例(991例次)腎移植患者術(shù)后他克莫司谷濃度,并根據(jù)2010年《他克莫司在臨床腎移植中的應(yīng)用指南》分析所測得谷濃度在各時(shí)期的分布情況;2.MASSARRAY法分析了103例腎移植患者DNA樣品,探討ABCB1、IL10、IL4R、POR、CYP3A4及CYP3A5基因型與腎移植患者術(shù)后7d、15d、30d、60d對(duì)C_0/D值的影響。3.監(jiān)測141例(1232例次)腎移植患者術(shù)后他克莫司血藥谷濃度,并收集每位患者性別、年齡、體重、肝腎功能指標(biāo)、合并用藥等各項(xiàng)基本信息資料,應(yīng)用NONMEM法進(jìn)行他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)研究,估算患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)變異,綜合考察人口學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、肝腎功能、合并用藥及CYP3A4*1G、CYP3A5*3、POR*28基因多態(tài)性等協(xié)變量對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。采用自舉法(Bootstrap)對(duì)最終模型進(jìn)行評(píng)價(jià),另收集15例患者進(jìn)行模型外部驗(yàn)證。結(jié)果:1.103例腎移植患者血藥濃度分布分析,其中男性70人,女性33人,平均年齡(37.63±9.83),范圍(18~64歲),平均體重(56.61±9.21)kg,范圍(35~80kg)。經(jīng)分析,腎移植患者他克莫司血藥濃度在前30d內(nèi)的維持在推薦范圍的占比是60.1%,隨著劑量的調(diào)整及移植時(shí)間的延長,監(jiān)測濃度維持在正常范圍的占比隨著升高。2.在MASSARRAY檢測的103例患者中,ABCB1中rs1045642 AA型8例(7.8%),AG型57例(55.3%),GG型38例(36.9%);rs1128503 AA型55例(54.5%),AG型39例(38.6%),GG型7例(6.9%);IL10中rs1800871 AA型48例(46.6%),AG型45例(43.8%),GG型10例(9.7%);rs1800896 TT型88例(84.6%),CT型16例(15.4%),CC型0例(0.0%);IL4R中AA型69例(67.0%),AG型31例(30.1%),GG型3例(2.9%);POR中AA型40例(38.8%),AG型45例(43.8%),GG型18例(17.4%);CYP3A5中TT型8例(7.8%),CT型35例(34.0%),CC型60例(58.2%);CYP3A4中AA型85例(82.5%),AG型11例(10.7%),GG型7例(6.8%)。分析得出POR、CYP3A4及CYP3A5基因多態(tài)性與他克莫司藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異有顯著相關(guān)性(p0.05)。ABCB1、IL10、IL4R對(duì)他克莫司C_0/D的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3.建模腎移植患者141例,其中男性96人,女性45人,平均年齡(38.26±9.95),范圍(18~64歲),平均體重(57.02±9.92)kg,范圍(36~80kg)。CYP3A4*18B、CYP3A5*3和POR*28等位基因頻率分別為9.22%、76.24%、42.55%。最終模型為:CL i=27.72·(WT/70)~(0.75)·(HCT/0.35)~(-0.501)·(POD/180)~(0.0306)·F_(CYP3A5)·eηi/L·H~(-1)。篩選出影響他克莫司血藥濃度的固定效應(yīng)參數(shù)有腎移植患者體重、術(shù)后時(shí)間、紅細(xì)胞比積及CYP3A5*3基因多態(tài)性,而患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(年齡、性別、體重等)、肝腎功能指標(biāo)、合并用藥及CYP3A4*1G和POR*28基因型對(duì)CL/F無顯著影響。經(jīng)內(nèi)部和證外部驗(yàn)證顯示出模型具有較高的穩(wěn)定性和有效性。討論:本次研究通過對(duì)腎移植患者術(shù)后他克莫司血藥濃度分布情況的分析,以及采用MASSARRAY法對(duì)多藥耐藥基因ABCB1、IL10、IL4R、POR、CYP3A4及CYP3A5基因多態(tài)性檢測,分析得出對(duì)患者他克莫司血藥濃度影響較大的基因有POR、CYP3A4及CYP3A5。本文中結(jié)合江西省腎移植患者CYP3A4、CYP3A5和POR基因多態(tài)性,同患者性別、年齡、體重、肝腎功能、合并用藥等各項(xiàng)協(xié)變量一起,以更大量的患者數(shù)據(jù)資料建立他克莫司群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型并進(jìn)行臨床驗(yàn)證。通過模型估算腎移植患者達(dá)到靶濃度所需劑量,為臨床進(jìn)行合理的個(gè)體化給藥提供參考。
【圖文】：

表格 5. 腎移植患者 CYP3A4*1G, CYP3A5*3and POR*28 基因多態(tài)性 (n=141)SNP genotype frequencies Allele frequencies HarYP3A4*1/*1*1/*1G*1g/*1g *1g*1G/*1G *1 *1G120 16 5 256 26p85.10% 11.35% 3.55% 90.78% 9.22%YP3A5*1/*1 *1/*3 *3/*3 *1 *310 47 84 67 131p1.09% 33.33% 59.57% 23.76% 76.24%RO*28*28CC *28CT *28TT *28C *28T32.62% 49.65% 17.73% 57.45% 42.55%p46 70 25 162 120

第三部分 群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型建立 2 為最終模型的 pcVPC，實(shí)測值的 5th，，50th及 95th均在相對(duì)相模型預(yù)測%CI 內(nèi)。我們做出群體預(yù)測值、個(gè)體預(yù)測之與觀測值散點(diǎn)圖（圖 3），來型的擬合效果，從圖中可以看出觀測值和群體預(yù)測值、個(gè)體預(yù)測之間具的相關(guān)性。
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R969.1

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本文編號(hào)：2642067