發(fā)布時(shí)間：2020-04-27 06:46

【摘要】：非布索坦(FEB)是一種新型的、有效的、非嘌呤氧化酶的選擇性抑制劑,主要用于治療成人痛風(fēng)性高尿酸血癥。非布索坦被歸類為BCS II類藥物,表現(xiàn)為弱酸性(pKa~3.08),水溶性差,易受酶降解。因此,迫切需要提高非布索坦在水中的溶解度,以提高它的生物利用度。本文研究的目的是采用溶劑蒸發(fā)法制備非布索坦(FEB)三元固體分散體,并探討其飽和溶解度、體外溶出速率和口服生物利用度的影響。在本研究中,對(duì)非布索坦-載體在制備固體分散體中的最佳比例進(jìn)行了初步篩選。根據(jù)對(duì)PEG4000、PEG6000、PVP K30、Poloxamer188和Poloxamer407的性能的初步評(píng)價(jià),當(dāng)藥物/載體材料比例為1∶6時(shí),固體分散體的溶出度表現(xiàn)最好。在所有經(jīng)過測(cè)試的聚合物中,PVP K30、Poloxamer188和Poloxamer407較其他載體材料更有優(yōu)勢(shì)�？赡苁怯捎赑VP能夠穩(wěn)定非晶態(tài)藥物并抑制溶解過程中的再結(jié)晶,因此它是非晶態(tài)固體分散劑最廣泛使用的載體之一。另外,與結(jié)晶性藥物化合物相比,Poloxamer188和Poloxamer407的加入使溶解率增加,非晶態(tài)固體分散體的溶解度明顯提高。緊接著,采用掃描電鏡、XRD、TGA、紅外光譜和DSC等方法,對(duì)由FEB、PVP K30和Poloxamer188/407組成的三元固體分散體進(jìn)行了處方優(yōu)化,最終確定最佳三元固體分散體為FEB∶Poloxamer188∶PVP K30(1∶3∶3),其飽和溶解度和溶出度結(jié)果相較于其他配比有著顯著的提高。而XRD和DSC的評(píng)價(jià)表明,非布索坦在三元固體分散體中以無定形狀態(tài)存在,結(jié)果與SEM圖像相呼應(yīng)。紅外光譜表明非布索坦和載體材料之間形成了相互作用。在藥動(dòng)學(xué)研究中還觀察到FEB∶Poloxamer188∶PVP K30(1∶3∶3)固體分散體的C_(max)(18.25±2.44與7.72±0.48μg/mL)和AUC_(0-)∞(53.62±7.63與34.76±2.45μg·h/mL)顯著增強(qiáng)。因此,本研究認(rèn)為PVP K30和Poloxamer188作為聯(lián)合載體制備的非布索坦三元固體分散體能較好的改善非布索坦水溶性低及生物利用度差的缺點(diǎn)。
【圖文】：

簡(jiǎn)介信息（非布司他，F(xiàn)ebuxostat），化學(xué)名：2-[3-氰基-4-異酸，分子量為 316.3748，2009 經(jīng) USFDA 批準(zhǔn)上市。類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于長(zhǎng)期治療伴隨痛坦被歸類為 BCS II 藥物，水溶性差，生物利用度低，[3]。此外，由于食物的存在，，非布索坦在血漿中的 Cm到 16 ~ 19%，因此，迫切需要提高非布索坦在水中的利用度[4]。

圖 1-2 固體分散體的分類Figure 1-2 Classification of solid dispersion分散體中的載體材料的載體材料的選擇對(duì)固體分散體的藥物晶型、溶解度和溶出度都有載體材料除了能很好的改善藥物的水溶性和潤(rùn)濕性外，他們還能通互作用來提高固體分散體的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度 Tg，從而促進(jìn)藥物在無持穩(wěn)定[43, 44]。當(dāng)暴露在胃腸道的環(huán)境中時(shí)，固體分散體產(chǎn)生了過飽，這種狀態(tài)下，藥物在被吸收前有迅速沉淀的傾向，這是致使藥物的原因。而通過對(duì)合適的載體材料進(jìn)行篩選，可以提高其過飽和度淀。有許多文獻(xiàn)研究了一些水溶性載體、表面活性劑和聚合物等，：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、吐溫 80 和糖等。于制備固體分散體通常與抑制藥物沉淀的方法相同，特別是某些纖
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943

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本文編號(hào)：2641988