【摘要】：基于miR-34a-5p的腫瘤治療方案已于2013年進入臨床,試驗結(jié)果顯示出對難以治療的晚期實體瘤患者具有可接受的安全性和顯著的抗腫瘤活性。然而,由于多種免疫相關(guān)的嚴重不良事件,臨床試驗于2016年終止。本研究中,我們揭示了 miR-34a-5p通過抑制SIRT1在結(jié)直腸癌中表達,觸發(fā)NF-κB/B7-H3/TNF-α反饋環(huán),繼而增強免疫應答的新機制。我們發(fā)現(xiàn),結(jié)腸直腸癌中miR-34a-5p和B7-H3都顯著上調(diào)表達。高表達miR-34a-5p和B7-H3與結(jié)直腸癌患者的不良預后顯著相關(guān)。MiR-34a-5p通過抑制SIRT1導致NF-κB p65亞基乙酰化,從而上調(diào)B7-H3表達,誘導包括TNF-α在內(nèi)的促炎細胞因子自分泌和旁分泌,進一步促進p65乙�；虰7-H3表達。然后,我們發(fā)現(xiàn),通過改變miR-34a-5p的3'端序列后獲得一種新的microRNA,對SIRT1無抑制而直接抑制B7-H3表達,從而逆轉(zhuǎn)miR-34a-5p介導的免疫應答。此外,通過直接靶向B7-H3和PD-L1,3號突變體(miR-34a-5p_3)在體內(nèi)外都顯著抑制結(jié)直腸癌細胞的生長。這些結(jié)果表明,miR-34a-5p_3通過靶向B7-H3消除miR-34a-5p誘導的免疫應答,并且顯示出很好的抗腫瘤活性。
【圖文】：

圖３．邋Ｂ７－Ｈ３、ｍｉＲ－３４ａ－５ｐ和ｍｉＲ－３４ａ－５ｐ＿３對自分泌和旁分泌促炎細胞因子的影響。逡逑ａ）邋Ｂ７－Ｈ３－和邋Ｂ７－Ｈ３＋ＨＣＴ－１１６邋細胞培養(yǎng)基中邋ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－ｙ邋和逡逑ＴＮＦ－ａ的分泌水平。逡逑ｂ）人Ｔ淋巴細胞按１０：１比例與Ｂ７－Ｈ３—或Ｂ７－Ｈ３＋ＨＣＴ－１１６細胞共培養(yǎng)１６ｈ后培逡逑養(yǎng)基中邋ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－ｙ邋和邋ＴＮＦ－ａ邋的分泌水平。逡逑２６逡逑

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【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Rajesha Rupaimoole;Hee-Dong Han;Gabriel Lopez-Berestein;Anil K.Sood;;MicroRNA therapeutics:principles,expectations,and challenges[J];癌癥;2011年06期

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本文編號：2641710