【摘要】：基于miR-34a-5p的腫瘤治療方案已于2013年進(jìn)入臨床,試驗(yàn)結(jié)果顯示出對難以治療的晚期實(shí)體瘤患者具有可接受的安全性和顯著的抗腫瘤活性。然而,由于多種免疫相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,臨床試驗(yàn)于2016年終止。本研究中,我們揭示了 miR-34a-5p通過抑制SIRT1在結(jié)直腸癌中表達(dá),觸發(fā)NF-κB/B7-H3/TNF-α反饋環(huán),繼而增強(qiáng)免疫應(yīng)答的新機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn),結(jié)腸直腸癌中miR-34a-5p和B7-H3都顯著上調(diào)表達(dá)。高表達(dá)miR-34a-5p和B7-H3與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。MiR-34a-5p通過抑制SIRT1導(dǎo)致NF-κB p65亞基乙酰化,從而上調(diào)B7-H3表達(dá),誘導(dǎo)包括TNF-α在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子自分泌和旁分泌,進(jìn)一步促進(jìn)p65乙酰化和B7-H3表達(dá)。然后,我們發(fā)現(xiàn),通過改變miR-34a-5p的3'端序列后獲得一種新的microRNA,對SIRT1無抑制而直接抑制B7-H3表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)miR-34a-5p介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。此外,通過直接靶向B7-H3和PD-L1,3號突變體(miR-34a-5p_3)在體內(nèi)外都顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長。這些結(jié)果表明,miR-34a-5p_3通過靶向B7-H3消除miR-34a-5p誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答,并且顯示出很好的抗腫瘤活性。
【圖文】：

圖３．邋Ｂ７－Ｈ３、ｍｉＲ－３４ａ－５ｐ和ｍｉＲ－３４ａ－５ｐ＿３對自分泌和旁分泌促炎細(xì)胞因子的影響。逡逑ａ）邋Ｂ７－Ｈ３－和邋Ｂ７－Ｈ３＋ＨＣＴ－１１６邋細(xì)胞培養(yǎng)基中邋ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－ｙ邋和逡逑ＴＮＦ－ａ的分泌水平。逡逑ｂ）人Ｔ淋巴細(xì)胞按１０：１比例與Ｂ７－Ｈ３—或Ｂ７－Ｈ３＋ＨＣＴ－１１６細(xì)胞共培養(yǎng)１６ｈ后培逡逑養(yǎng)基中邋ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－ｙ邋和邋ＴＮＦ－ａ邋的分泌水平。逡逑２６逡逑

3/GAPDH(叫日們份詳
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Rajesha Rupaimoole;Hee-Dong Han;Gabriel Lopez-Berestein;Anil K.Sood;;MicroRNA therapeutics:principles,expectations,and challenges[J];癌癥;2011年06期

，

本文編號：2641710