【摘要】：Smoothened(Smo)受體是Hedgehog信號通路的重要組成部分,也是整個通路中能直接被小分子調(diào)控活性的一個受體,在胚胎發(fā)育和細(xì)胞癌變中具有重要作用。Smo受體的激動劑在再生醫(yī)學(xué)如在心力衰竭、慢性退行性疾病、傷口修復(fù)和視網(wǎng)膜損傷等疾病中具有恢復(fù)組織功能的理想治療價值。同時,Smo受體的拮抗劑也能作為抗腫瘤藥物,因此,Smo受體在再生醫(yī)學(xué)和抗腫瘤藥物研究方面具有應(yīng)用前景。目前篩選得到的少數(shù)幾個能夠與Smo受體結(jié)合的小分子中,Smo受體的激動劑SAG,因其對Smo受體具有高親和力和對Hedgehog信號通路的高特異性,因此,SAG被廣泛用于化學(xué)生物學(xué)方法探究Smo受體的分子功能、疾病靶標(biāo)意義和Hedgehog信號通路的生理功能研究。本文通過NMR研究發(fā)現(xiàn),純品SAG在多種溶劑中存在兩套NMR信號,并用ROESY光譜和MMFF 94程序?qū)@兩種構(gòu)象的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。在重水及甲醇中,兩種構(gòu)象存在比例差異,占比大的構(gòu)象(即優(yōu)勢構(gòu)象)命名為M,占比小的構(gòu)象(即非優(yōu)勢構(gòu)象)命名為m;而在氯仿中,兩種構(gòu)象以1:1的比例存在。通過NMR圖譜及分子結(jié)構(gòu)模擬手段,確證了這兩種穩(wěn)定構(gòu)象,且兩者的構(gòu)象差異為分子圍繞酰胺鍵旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生。其中m構(gòu)象與SAG-Smo晶體復(fù)合物(4QIN)中的配體構(gòu)象更相似。通過分子對接的手段,也證實了m構(gòu)象與Smo受體結(jié)合打分高于M構(gòu)象。此外,通過動態(tài)NMR手段,對兩種構(gòu)象相互轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了計算,M轉(zhuǎn)化成m的活化能在氯仿中最低,甲醇中次之,水中最高,表明兩種構(gòu)象的轉(zhuǎn)化受溶劑極性及溶劑的氫鍵給予能力的影響。該實驗結(jié)果對合理設(shè)計更優(yōu)的SAG類似物有指導(dǎo)意義,利用構(gòu)象搜索的方法,可以設(shè)計與m構(gòu)象更為相近的藥物結(jié)構(gòu),從而提高該類藥物的藥效。同時,也對SAG在不同溶劑下的藥理、藥劑效應(yīng)有指導(dǎo)意義。
【圖文】：

=Δν）和交換速率 k 的函數(shù)。低溫時，交換速率中在 νA、vB處呈現(xiàn)兩個尖銳的單峰。隨著溫度的R 峰逐漸相互靠近，在一段溫度范圍內(nèi)，，光譜由兩線組成。當(dāng)溫度升高到一個臨界值時，即高溫下，譜圖中直至交換峰融合為單峰。

圖 1-2 化學(xué)等價核交換對核磁共振譜線形狀的影響1-2 Effect of exchange of chemically equivalent nuclei onshapes.分子對接應(yīng)用于分子構(gòu)象的研究進(jìn)展
【學(xué)位授予單位】：武漢工程大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 范勝軍;李學(xué)軍;;反向分子對接-藥物靶點發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)的新途徑[J];生理科學(xué)進(jìn)展;2012年05期

2 陳晉瑩;桑梓苔;;利用計算機(jī)模擬分子對接技術(shù)探究糧食中黃曲霉毒素的毒理效應(yīng)[J];糧食儲藏;2016年03期

3 劉景陶;劉映雪;;分子對接在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J];科技創(chuàng)新與應(yīng)用;2018年01期

4 朱銳靈;沈悅;馬飛鴻;劉鵬;湯建;;分子對接技術(shù)在中藥抗炎活性成分篩選和作用機(jī)制研究中的應(yīng)用[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2018年06期

5 王存新;常珊;龔新奇;楊峰;李春華;陳慰祖;;蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)分子對接中打分函數(shù)研究進(jìn)展[J];物理化學(xué)學(xué)報;2012年04期

6 繆方明,劉小蘭,趙茹,岳俊杰,劉曉紅;銅鋅超氧化物歧化酶與超氧陰離子自由基的對接分析[J];計算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2002年04期

7 郭小華;薛小燕;程齊來;;冬青植物中兩個新半萜成分抗血栓活性的分子對接研究[J];贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2017年03期

8 王文軍;丁一;竇芳;許航;簡宇凡;封小娜;文愛東;;分子對接在中藥藥效物質(zhì)篩選及作用機(jī)制研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J];中國藥師;2018年06期

9 鄭眉光;雷炳喜;黃毓韜;周志威;趙義營;李文鵬;劉正豪;王圣文;蔡望青;鄧躍飛;;1,2,3,4,6-五沒食子酰葡萄糖靶向NFKB2的分子對接研究[J];嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志;2018年02期

10 常珊;陸旭峰;王峰;;蛋白質(zhì)-配體分子對接中構(gòu)象搜索方法[J];數(shù)據(jù)采集與處理;2018年04期

相關(guān)會議論文 前10條

1 楊帆;劉艾林;;分子對接應(yīng)用與研究進(jìn)展[A];藥學(xué)發(fā)展前沿論壇及藥理學(xué)博士論壇論文集[C];2008年

2 陳鵬飛;楊暢;劉璇;汪雁;宋航;姚舜;;離子液體萃取天然活性物質(zhì)的分子對接研究[A];2014年中國藥學(xué)大會暨第十四屆中國藥師周論文集[C];2014年

3 管鑫;喬園園;王秋長;;INNO-406衍生物分子對接研究[A];中國化學(xué)會第26屆學(xué)術(shù)年會化學(xué)信息學(xué)與化學(xué)計量學(xué)分會場論文集[C];2008年

4 朱陳敏;張潤潤;吳煜;朱云潔;卞立晴;邵詩音;石玉剛;;阿魏酸酯的分子對接運用[A];中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會第十五屆年會論文摘要集[C];2018年

5 王曉歡;李川勇;;基于分子對接的蒽醌類衍生物與c-Abl結(jié)合的比較研究[A];天津市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會2007年學(xué)術(shù)年會論文摘要集[C];2007年

6 徐文麗;胡瑞雪;梁元昊;劉玉峰;;分子對接在天然產(chǎn)物與血清蛋白結(jié)合機(jī)制研究中的應(yīng)用進(jìn)展[A];第十六屆沈陽科學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集（理工農(nóng)醫(yī)）[C];2019年

7 陳凌;;分子對接法虛擬篩選茶多酚中的CDKs抑制劑以設(shè)計抗癌藥物(英文)[A];經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式轉(zhuǎn)變與自主創(chuàng)新——第十二屆中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會年會（第二卷）[C];2010年

8 陳慰祖;朱海梅;王存新;;用分子對接研究HIV-1整合酶C端區(qū)的DNA結(jié)合位點[A];第十次中國生物物理學(xué)術(shù)大會論文摘要集[C];2006年

9 陳慰祖;朱海梅;王存新;;用分子對接研究HIV-1整合酶C端區(qū)的DNA結(jié)合位點[A];第十次中國生物物理學(xué)術(shù)大會論文摘要集[C];2006年

10 張友文;游雪甫;;基于(3D-QSAR)藥效團(tuán)模型及分子對接的NDM-1抑制劑篩選[A];第十三屆全國抗生素學(xué)術(shù)會議論文集[C];2017年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王哲;基于分子對接的虛擬篩選方法的評測、優(yōu)化和應(yīng)用[D];浙江大學(xué);2019年

2 汪天青;基于分子對接的射干抗氣道炎癥機(jī)制研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2017年

3 李純蓮;藥物設(shè)計中分子對接優(yōu)化設(shè)計的算法和軟件研究[D];大連理工大學(xué);2004年

4 鄭清川;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及分子對接的理論研究[D];吉林大學(xué);2006年

5 康玲;藥物分子對接優(yōu)化模型與算法研究[D];大連理工大學(xué);2009年

6 李明;基于分子對接的牛布氏桿菌蘇氨酰tRNA合成酶新型抑制劑的虛擬篩選及活性驗證[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2017年

7 林兵;豆豉姜抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2014年

8 鄒平;基于生物信息學(xué)與QSAR及分子對接的菜粕活性肽篩選及活性研究[D];浙江大學(xué);2014年

9 徐淑坦;基于多目標(biāo)差分進(jìn)化的分子對接算法研究[D];吉林大學(xué);2015年

10 張奇;李濤教授疏肝健脾固髓方治療多發(fā)性硬化經(jīng)驗的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 韓顏;基于NMR的SAG分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受限研究[D];武漢工程大學(xué);2018年

2 馬麗花;四種小分子與胃蛋白酶的結(jié)合機(jī)理及對消化功能的影響[D];河北大學(xué);2019年

3 侯海濤;分子對接程序重構(gòu)G-四鏈體—配體小分子復(fù)合物的能力評價[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

4 梁婷婷;海南三亞藍(lán)藻Lyngbya sp.的化學(xué)成分及藥理活性研究和dolastatin 16的計算機(jī)模擬靶點預(yù)測及分子對接研究[D];上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué);2018年

5 段永斌;Rho激酶抑制劑的理論研究[D];上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué);2018年

6 蔡曉力;JAK3選擇性抑制劑的3D-QSAR、分子對接和分子動力學(xué)模擬研究[D];廣東藥科大學(xué);2018年

7 王東東;幽門螺桿菌GyrB的同源建模和分子對接研究[D];沈陽化工大學(xué);2018年

8 戴雪娥;咪唑并噠嗪類激酶抑制劑的3D-QSAR和分子對接研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 毛卓;基于分子模擬方法的IL-2和Orexin體系分子機(jī)制探究[D];天津大學(xué);2017年

10 郝壇義;靶向于膠原蛋白的新型血栓抑制劑研發(fā)[D];天津大學(xué);2017年

本文編號：2639281