【摘要】：Smoothened(Smo)受體是Hedgehog信號通路的重要組成部分,也是整個通路中能直接被小分子調控活性的一個受體,在胚胎發(fā)育和細胞癌變中具有重要作用。Smo受體的激動劑在再生醫(yī)學如在心力衰竭、慢性退行性疾病、傷口修復和視網(wǎng)膜損傷等疾病中具有恢復組織功能的理想治療價值。同時,Smo受體的拮抗劑也能作為抗腫瘤藥物,因此,Smo受體在再生醫(yī)學和抗腫瘤藥物研究方面具有應用前景。目前篩選得到的少數(shù)幾個能夠與Smo受體結合的小分子中,Smo受體的激動劑SAG,因其對Smo受體具有高親和力和對Hedgehog信號通路的高特異性,因此,SAG被廣泛用于化學生物學方法探究Smo受體的分子功能、疾病靶標意義和Hedgehog信號通路的生理功能研究。本文通過NMR研究發(fā)現(xiàn),純品SAG在多種溶劑中存在兩套NMR信號,并用ROESY光譜和MMFF 94程序對這兩種構象的三維結構進行了解析。在重水及甲醇中,兩種構象存在比例差異,占比大的構象(即優(yōu)勢構象)命名為M,占比小的構象(即非優(yōu)勢構象)命名為m;而在氯仿中,兩種構象以1:1的比例存在。通過NMR圖譜及分子結構模擬手段,確證了這兩種穩(wěn)定構象,且兩者的構象差異為分子圍繞酰胺鍵旋轉而產(chǎn)生。其中m構象與SAG-Smo晶體復合物(4QIN)中的配體構象更相似。通過分子對接的手段,也證實了m構象與Smo受體結合打分高于M構象。此外,通過動態(tài)NMR手段,對兩種構象相互轉化的熱力學參數(shù)進行了計算,M轉化成m的活化能在氯仿中最低,甲醇中次之,水中最高,表明兩種構象的轉化受溶劑極性及溶劑的氫鍵給予能力的影響。該實驗結果對合理設計更優(yōu)的SAG類似物有指導意義,利用構象搜索的方法,可以設計與m構象更為相近的藥物結構,從而提高該類藥物的藥效。同時,也對SAG在不同溶劑下的藥理、藥劑效應有指導意義。
【圖文】：

=Δν）和交換速率 k 的函數(shù)。低溫時，交換速率中在 νA、vB處呈現(xiàn)兩個尖銳的單峰。隨著溫度的R 峰逐漸相互靠近，在一段溫度范圍內(nèi)，，光譜由兩線組成。當溫度升高到一個臨界值時，即高溫下，譜圖中直至交換峰融合為單峰。

圖 1-2 化學等價核交換對核磁共振譜線形狀的影響1-2 Effect of exchange of chemically equivalent nuclei onshapes.分子對接應用于分子構象的研究進展
【學位授予單位】：武漢工程大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914

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