【摘要】：肺癌是全世界最常見的腫瘤,在中國的發(fā)病率和死亡率也居腫瘤相關(guān)死亡的首位。盡管肺癌的早期診斷和治療方面取得了一定進(jìn)展,但大多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期,所以化療仍然是主要的治療手段。因此闡明腫瘤的發(fā)病機(jī)制,為治療提供新靶點和新策略尤為重要。格列苯脲是一種傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物,有研究報道了其對某些腫瘤的抗癌作用,但其對非小細(xì)胞肺癌的作用和機(jī)制仍不明確�；酋ｋ迨荏w1(SUR1)是格列苯脲的受體,是ATP敏感鉀通道(K_(ATP))的調(diào)節(jié)亞單位。在胰島β細(xì)胞中,格列苯脲與SUR1結(jié)合以后,關(guān)閉K_(ATP)通道,促進(jìn)胰島素釋放。目前,關(guān)于SUR1在腫瘤中的表達(dá)和作用機(jī)制仍不明確。本研究中,我們發(fā)現(xiàn)格列苯脲抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長、引起細(xì)胞周期阻滯于G1期,并抑制p70S6K的活性。敲降SUR1可抑制細(xì)胞生長及下調(diào)p70S6K的活性,與格列苯脲的作用一致;而過表達(dá)SUR1作用相反,表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞生長和上調(diào)p70S6K的活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),過表達(dá)p70S6K,可以部分取消格列苯脲對細(xì)胞生長的抑制作用,反之,敲降p70S6K的表達(dá)可以增強(qiáng)格列苯脲的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SUR1與p70S6K蛋白間存在直接結(jié)合,格列苯脲可以促進(jìn)二者的結(jié)合;格列苯脲同時引起m TOR復(fù)合物1的解聚,可能是其抑制p70S6K活性的作用機(jī)制。我們在裸鼠異種移植瘤模型上,研究發(fā)現(xiàn)格列苯脲處理或穩(wěn)定敲降SUR1的表達(dá)均抑制A549腫瘤的生長且下調(diào)p70S6K信號通路。最后,我們利用Oncomine數(shù)據(jù)庫和Kaplan生存期數(shù)據(jù)庫,分析發(fā)現(xiàn)SUR1在肺癌患者腫瘤組織中的表達(dá)增高,低表達(dá)肺癌患者的生存期較長。本研究發(fā)現(xiàn)了格列苯脲抑制非小細(xì)胞肺癌的作用,以及靶向SUR1,通過直接結(jié)合及抑制m TORC1的作用下調(diào)p70S6K信號通路的分子機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為靶向SUR1和使用抗糖尿病藥物格列苯脲進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌治療提供了理論依據(jù)和實驗證據(jù)。
【圖文】：

22圖 1、格列苯脲抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長。Figure 1.Glibenclamide inhibits the growth of non-small cell lung carcinoma cells.A、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 A549，H460，H157 接種于 96 孔板，給予不同濃度格列苯脲處理3 天，用 SRB 法檢測細(xì)胞的存活率，計算藥物的抑制率。B、上述細(xì)胞株接種于 12 孔板，給予不同濃度的格列苯脲處理 14 天，期間每 3 天更換一次含格列苯脲的新鮮培養(yǎng)基，，結(jié)晶

24圖 2、格列苯脲抑制 p70S6K 信號通路。Figure 2. Glibenclamide inhibits p70S6K signaling pathway.A、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株（A549、H1299）接種于 6 cm 的培養(yǎng)皿中，24 h 后格列苯脲處理不同時間（0、5、15、30、60 min），提取細(xì)胞總蛋白，west關(guān)蛋白表達(dá)水平的變化。B、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株（A549、H1299、H460、cm 的培養(yǎng)皿中，18 h 后去血清處理，23 h 后再復(fù)血清處理 1 h，期間給予苯脲處理不同時間（0、5、15、30、60 min），提取細(xì)胞總蛋白，western b白表達(dá)水平的變化。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻(xiàn)】

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1 段鵬;全超;黃文婷;楊克敵;;PI3K-Akt/LKB1-AMPK-mTOR-p70S6K/4EBP1信號通路參與調(diào)節(jié)睪丸發(fā)育和精子發(fā)生的研究進(jìn)展[J];中華男科學(xué)雜志;2016年11期

本文編號：2639169