【摘要】：第一部分:Amixicile的合成工藝研究Amixicile(VPC162134)是由Paul S.Hoffman實驗室開發(fā)的一種高選擇性丙酮酸-鐵氧化還原蛋白酶抑制劑,在臨床前研究中顯示出良好的廣譜抗微生物活性,具有毒性低、水溶性好,生物利用度高等優(yōu)點。由于文獻報道的Amixicile合成工藝單一,存在路線復雜、成本高、收率低等問題,因而不適合工業(yè)化生產,因此本課題中,我們在原有合成路線的基礎上對其合成條件進行了優(yōu)化,試圖探索出一條高效、環(huán)境友好型的合成路線。通過改變溫度、反應試劑以及堿的種類等條件,大大縮短了反應時長,提高了產率,減少了生產成本。此外,后處理大多采用重結晶的方法,避免了柱層析分離純化的復雜過程。第二部分:噻唑類衍生物的設計、合成與抗齲作用初探齲病,也稱為蛀牙,是人類最常見的細菌性慢性感染疾病之一,已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為影響人類健康的三大重點防治疾病之一。齲病是由特定細菌與飲食成分在牙齒表面形成的生物被膜內環(huán)境產生的,臨床上稱為牙菌斑。牙菌斑生物被膜的形成會產生厭氧和酸性環(huán)境,導致齲病的形成和進一步發(fā)展。而在牙菌斑生物被膜中,變形鏈球菌(簡稱變鏈菌)在齲病的發(fā)病機理中起了至關重要的作用。在齲病發(fā)生期間,變鏈菌可以在牙面粘附定植、合成生物被膜胞外基質以及將膳食碳水化合物代謝為對牙齒有腐蝕性的有機酸。因此針對變鏈菌生物被膜的研究,是研發(fā)抗齲防齲藥物的關鍵核心。本文根據課題組前期發(fā)現的先導物XQH-3-6的結構,設計合成了一系列含有磺酰胺、脲和硫脲基側鏈的噻唑類衍生物,旨在深入探討構效關系,以期發(fā)現高效、低毒、對致齲菌選擇性更好的新結構類型化合物。在隨后的活性測試中,我們首先通過測定最小抑菌濃度和最小殺菌濃度檢測了所得到的噻唑類衍生物對口腔微生物的生物活性,顯示化合物17a和17b有廣譜抗菌活性,與陽性對照藥洗必泰相比,這兩個化合物還顯示了中等至強效的殺菌活性。此外,通過結晶紫染色和MTT法定量檢測了目標化合物對變鏈菌生物被膜形成和變鏈菌成熟生物被膜代謝活力的影響。結果顯示,化合物12c和17a能有效地抑制變鏈菌生物被膜的形成及其代謝活力。最后,我們通過實時監(jiān)測pH下降評估了目標化合物對變鏈菌產酸性能的影響。結果顯示,化合物12c和17b在MIC和1/2MIC下能有效地抑制變鏈菌的產酸,這些化合物正在進行深入活性評價�？傊�,本課題優(yōu)化了 Amixicile的合成路線,使其基本符合生產要求。同時也基于XQH-3-6設計合成了系列噻唑衍生物,初步活性研究結果表明代表性化合物不僅對口腔致齲菌有強烈的抗菌和殺菌活性,還具有抑制變鏈菌生物被膜的形成及其變鏈菌產酸能力,在此基礎上通過深入活性評價有望得到新型具有抗齲防齲效果的候選藥物。
【圖文】：

圖..d加d已目比己如舊，了E貽，.d業(yè)噸.期..洲

病毒、螺旋體及原蟲）的生長與繁殖提供了適宜的生存環(huán)境�？谇晃⑸鷳B(tài)系逡逑衡和失調與口腔的健康和疾病密切相關。逡逑只有口腔微生態(tài)處于動態(tài)平衡條件下，才能維持口腔的健康狀態(tài)。造成這種逡逑主要存在兩方面的因素．？一是宿主固有的口腔環(huán)境，主要包括口腔的理化特逡逑如口腔溫度、濕度、ｐＨ值等，，這些環(huán)境為各種微生物的生長繁殖提供了極逡逑生存機會。二是口腔微生物之間的相互作用。作為一個復雜多樣的社會群體，逡逑被膜中的細菌互相競爭非常普遍，如血鏈球菌可以通過丙酮酸氧化酶ＳｐｘＢ逡逑ＧｔｆＳ和過氧化氫（Ｈ２０２）邋［１１］。血鏈球菌產生的Ｈ２0２充當抗微生物化合物逡逑擾變鏈菌在牙齒上的定植［１２］。而變鏈菌通過產生乳酸也可抑制共生的血鏈逡逑的生長繁殖。當宿主的飲食中不富含膳食糖時，早期定殖者占據更強的優(yōu)勢逡逑合唾液表膜包裹的牙齒，以更快速的生長和拮抗病原體以維持口腔微生態(tài)平逡逑］。逡逑Ｓ．ｍｕｔａｎｓ逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 張朋;李彩紅;;噻唑類雜環(huán)化合物的合成研究進展[J];廣東化工;2015年01期

2 何典雄;劉文超;彭知云;王廣成;;香豆素噻唑類化合物的合成及其抗菌活性研究[J];化學試劑;2017年01期

3 馮瑩超;施湘君;;噻唑類化合物的噻唑環(huán)構建方法綜述[J];浙江化工;2017年05期

4 游曉莉;徐布一;李權;趙可清;;噻唑類生色分子的電子光譜和非線性光學性質[J];物理化學學報;2009年02期

5 陳才俊;宋寶安;;噻唑類除草劑的研究進展[J];新農藥;2005年03期

6 劉莉;;咪唑并噻唑類和哌嗪抗寄生蟲獸藥及臨床應用[J];畜牧獸醫(yī)科技信息;2019年06期

7 孫小軍;周建峰;;具有生物活性的噻唑類雜環(huán)化合物的研究進展[J];安徽農業(yè)科學;2008年33期

8 胡德禹;宋寶安;何偉;楊松;金林紅;;噻唑類殺菌劑的合成及生物活性研究進展[J];合成化學;2006年04期

9 陳才俊,宋寶安;噻唑類殺蟲劑的研究進展[J];農藥;2005年02期

10 文思奇;;噻唑類抗菌化合物應用研究新進展[J];科學中國人;2016年08期

相關會議論文 前10條

1 周化;郭長彬;何日才;;2-氨基-4-取代苯基-5-芐基噻唑類化合物的合成[A];中國化學會第27屆學術年會第06分會場摘要集[C];2010年

2 梅怡嘉;施巧月;袁兢;廖漢驍;杜奎;;豬胰蛋白酶在噻唑類化合物合成中的應用[A];中國化學會第9屆天然有機化學學術會議論文集[C];2012年

3 柳磊;劉波;竺寧;韓利民;洪海龍;;碳酸催化二硫化物和醛反應合成苯并噻唑類衍生物[A];中國化學會第30屆學術年會摘要集-第三十三分會：綠色化學[C];2016年

4 鄧蓉;常少華;馮公侃;朱孝峰;;靶向AKT激酶的2-嘧啶-5-酰胺基噻唑類小分子抑制劑及其抗瘤作用研究[A];2011醫(yī)學科學前沿論壇第十二屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2011年

5 林維紅;孫維林;陽俊;沈之荃;;聯噻唑類超分子螯合物的制備及磁性能研究[A];2007年全國高分子學術論文報告會論文摘要集（下冊）[C];2007年

6 王浩安;李玉新;王素華;李正名;;2,3-二氫噻唑類化合物的合成與生物活性研究[A];中國化學會第26屆學術年會化學生物分會場論文集[C];2008年

7 于樂;孫永旭;李明;;β-芳甲�；虼０放c丙二腈的反應研究[A];中國化學會第十三屆全國有機合成化學學術研討會論文摘要集[C];2016年

8 何日才;郭長彬;李振中;;2-氨基-4-苯基-5-取代苯氧基噻唑類化合物的合成[A];2011年全國藥物化學學術會議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

9 延威;黃德雄;劉忠光;周丹青;;氣相色譜-質譜聯用法鑒定硫化膠中促進劑[A];“科邁杯”第12屆全國橡膠助劑生產和應用技術研討會論文集[C];2016年

10 王鵬飛;寧加彬;李明;;鎳催化異腈插入合成噻唑類衍生物[A];中國化學會第十三屆全國有機合成化學學術研討會論文摘要集[C];2016年

相關重要報紙文章 前1條

1 熊興平;幾種容易混淆的農藥[N];河南科技報;2015年

相關博士學位論文 前2條

1 霍景沛;聯噻唑類金屬配合物制備與光催化水制氫研究[D];華南理工大學;2016年

2 王東超;基于催化不對稱環(huán)加成綠色合成氫化吡咯并噻唑類化合物[D];河南師范大學;2016年

相關碩士學位論文 前10條

1 尹志成;Amixicile的合成工藝研究及噻唑類衍生物的設計、合成與抗齲作用初探[D];山東大學;2019年

2 農文倩;噻唑類酰胺衍生物的合成及其止血活性研究[D];廣西大學;2018年

3 劉維峰;新型二苯并氧雜(?)并噻唑類化合物的設計、合成及抗癌活性研究[D];河北醫(yī)科大學;2015年

4 宛潤芳;吡啶聯噻唑類藥物分子的合成及生物活性研究[D];云南大學;2016年

5 李海峰;幾類噻唑類衍生物的合成研究[D];南昌大學;2011年

6 李艷麗;噻唑類化合物及苯并噻嗪類化合物的合成研究[D];華東師范大學;2016年

7 吳君臣;黃酮及噻唑類衍生物的合成研究[D];蘇州大學;2005年

8 岳相儒;咪唑、噻唑類配合物的合成以及其在發(fā)光和與DNA相互作用方面的研究[D];東北師范大學;2014年

9 張元功;N-�；邕蝾愌苌锏暮铣杉捌鋵σ阴Ｄ憠A酯酶的抑制活性研究[D];河北大學;2014年

10 侯婷婷;咪唑和噻唑類配合物的合成、晶體結構及它們性質研究[D];東北師范大學;2013年

本文編號：2638495