【摘要】：第一部分:Amixicile的合成工藝研究Amixicile(VPC162134)是由Paul S.Hoffman實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的一種高選擇性丙酮酸-鐵氧化還原蛋白酶抑制劑,在臨床前研究中顯示出良好的廣譜抗微生物活性,具有毒性低、水溶性好,生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。由于文獻(xiàn)報(bào)道的Amixicile合成工藝單一,存在路線復(fù)雜、成本高、收率低等問(wèn)題,因而不適合工業(yè)化生產(chǎn),因此本課題中,我們?cè)谠泻铣陕肪�的基礎(chǔ)上對(duì)其合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,試圖探索出一條高效、環(huán)境友好型的合成路線。通過(guò)改變溫度、反應(yīng)試劑以及堿的種類(lèi)等條件,大大縮短了反應(yīng)時(shí)長(zhǎng),提高了產(chǎn)率,減少了生產(chǎn)成本。此外,后處理大多采用重結(jié)晶的方法,避免了柱層析分離純化的復(fù)雜過(guò)程。第二部分:噻唑類(lèi)衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗齲作用初探齲病,也稱(chēng)為蛀牙,是人類(lèi)最常見(jiàn)的細(xì)菌性慢性感染疾病之一,已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為影響人類(lèi)健康的三大重點(diǎn)防治疾病之一。齲病是由特定細(xì)菌與飲食成分在牙齒表面形成的生物被膜內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生的,臨床上稱(chēng)為牙菌斑。牙菌斑生物被膜的形成會(huì)產(chǎn)生厭氧和酸性環(huán)境,導(dǎo)致齲病的形成和進(jìn)一步發(fā)展。而在牙菌斑生物被膜中,變形鏈球菌(簡(jiǎn)稱(chēng)變鏈菌)在齲病的發(fā)病機(jī)理中起了至關(guān)重要的作用。在齲病發(fā)生期間,變鏈菌可以在牙面粘附定植、合成生物被膜胞外基質(zhì)以及將膳食碳水化合物代謝為對(duì)牙齒有腐蝕性的有機(jī)酸。因此針對(duì)變鏈菌生物被膜的研究,是研發(fā)抗齲防齲藥物的關(guān)鍵核心。本文根據(jù)課題組前期發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物XQH-3-6的結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)合成了一系列含有磺酰胺、脲和硫脲基側(cè)鏈的噻唑類(lèi)衍生物,旨在深入探討構(gòu)效關(guān)系,以期發(fā)現(xiàn)高效、低毒、對(duì)致齲菌選擇性更好的新結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物。在隨后的活性測(cè)試中,我們首先通過(guò)測(cè)定最小抑菌濃度和最小殺菌濃度檢測(cè)了所得到的噻唑類(lèi)衍生物對(duì)口腔微生物的生物活性,顯示化合物17a和17b有廣譜抗菌活性,與陽(yáng)性對(duì)照藥洗必泰相比,這兩個(gè)化合物還顯示了中等至強(qiáng)效的殺菌活性。此外,通過(guò)結(jié)晶紫染色和MTT法定量檢測(cè)了目標(biāo)化合物對(duì)變鏈菌生物被膜形成和變鏈菌成熟生物被膜代謝活力的影響。結(jié)果顯示,化合物12c和17a能有效地抑制變鏈菌生物被膜的形成及其代謝活力。最后,我們通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)pH下降評(píng)估了目標(biāo)化合物對(duì)變鏈菌產(chǎn)酸性能的影響。結(jié)果顯示,化合物12c和17b在MIC和1/2MIC下能有效地抑制變鏈菌的產(chǎn)酸,這些化合物正在進(jìn)行深入活性評(píng)價(jià)�？傊�,本課題優(yōu)化了 Amixicile的合成路線,使其基本符合生產(chǎn)要求。同時(shí)也基于XQH-3-6設(shè)計(jì)合成了系列噻唑衍生物,初步活性研究結(jié)果表明代表性化合物不僅對(duì)口腔致齲菌有強(qiáng)烈的抗菌和殺菌活性,還具有抑制變鏈菌生物被膜的形成及其變鏈菌產(chǎn)酸能力,在此基礎(chǔ)上通過(guò)深入活性評(píng)價(jià)有望得到新型具有抗齲防齲效果的候選藥物。
【圖文】：

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病毒、螺旋體及原蟲(chóng)）的生長(zhǎng)與繁殖提供了適宜的生存環(huán)境�？谇晃⑸鷳B(tài)系逡逑衡和失調(diào)與口腔的健康和疾病密切相關(guān)。逡逑只有口腔微生態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡條件下，才能維持口腔的健康狀態(tài)。造成這種逡逑主要存在兩方面的因素．？一是宿主固有的口腔環(huán)境，主要包括口腔的理化特逡逑如口腔溫度、濕度、ｐＨ值等，，這些環(huán)境為各種微生物的生長(zhǎng)繁殖提供了極逡逑生存機(jī)會(huì)。二是口腔微生物之間的相互作用。作為一個(gè)復(fù)雜多樣的社會(huì)群體，逡逑被膜中的細(xì)菌互相競(jìng)爭(zhēng)非常普遍，如血鏈球菌可以通過(guò)丙酮酸氧化酶ＳｐｘＢ逡逑ＧｔｆＳ和過(guò)氧化氫（Ｈ２０２）邋［１１］。血鏈球菌產(chǎn)生的Ｈ２0２充當(dāng)抗微生物化合物逡逑擾變鏈菌在牙齒上的定植［１２］。而變鏈菌通過(guò)產(chǎn)生乳酸也可抑制共生的血鏈逡逑的生長(zhǎng)繁殖。當(dāng)宿主的飲食中不富含膳食糖時(shí)，早期定殖者占據(jù)更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)逡逑合唾液表膜包裹的牙齒，以更快速的生長(zhǎng)和拮抗病原體以維持口腔微生態(tài)平逡逑］。逡逑Ｓ．ｍｕｔａｎｓ逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：2638495