【摘要】：腫瘤是指不受控制的細(xì)胞增殖,是目前導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要原因之一。多年來(lái),越來(lái)越多的醫(yī)藥工作者致力于抗腫瘤藥物的研發(fā)。與傳統(tǒng)的高通量篩選相比,天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造是一個(gè)更加方便和高效的方法,通過(guò)該方法可以獲得高活性的,低毒的抗癌藥物。18β-甘草次酸是一種從天然植物甘草的根莖中提取的五環(huán)三萜類(lèi)化合物。研究表明,甘草次酸具有廣泛的藥理活性,比如:抗腫瘤,抗炎,抗病毒,抗氧化,保肝,抗過(guò)敏等。但是,由于18β-甘草次酸的活性較低,因此對(duì)其進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造以獲取高活性的先導(dǎo)化合物。本文的研究工作主要包括四部分:第一部分:該部分首先對(duì)18β-甘草次酸的基本理化性質(zhì),藥理活性以及結(jié)構(gòu)修飾的研究現(xiàn)狀做了一個(gè)總結(jié),然后介紹了本文的立題依據(jù),研究目的及意義,創(chuàng)新之處。第二部分:該部分主要設(shè)計(jì)并合成了四小類(lèi)共20個(gè)甘草次酸衍生物,包括甘草次酸-4-芐氧基芐基酯、3-氧代甘草次酸芐基酯;甘草次酸-肉桂酸/異煙酸綴合物,3-氟代苯甲�；什荽嗡崞S基酯,并使用1H-NMR,13C-NMR及HR-MS對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了表征。第三部分:該部分對(duì)所獲得的甘草次酸衍生物進(jìn)行了一系列的抗腫瘤的活性測(cè)試和藥理測(cè)試,包括使用MTT法測(cè)試體外腫瘤(人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231,人宮頸癌細(xì)胞Hela)抑制試驗(yàn);使用Annexin V/Phosphatidylserine法測(cè)試了化合物35g誘導(dǎo)的Hela細(xì)胞凋亡試驗(yàn)。第四部分:該部分對(duì)合成路線進(jìn)行了一個(gè)概括與總結(jié),并探討了合成過(guò)程中的一些問(wèn)題。MTT測(cè)試顯示目標(biāo)化合物36a對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的抑制作用優(yōu)于市售藥物吉非替尼,化合物35g以及37b對(duì)人宮頸癌細(xì)胞Hela的抑制作用優(yōu)于市售藥物多柔比星。凋亡測(cè)試表明化合物35g可誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞凋亡。除此之外,本部分還探討了目標(biāo)化合物的抗腫瘤活性并且概括總結(jié)了目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系為今后這類(lèi)藥物的研發(fā)打下良好的基礎(chǔ)。
【圖文】：

僅在我國(guó)就生長(zhǎng)于西部的新疆，甘肅以及內(nèi)蒙古三省，其斯因?yàn)楦什莸拇缶胺植急环Q(chēng)為“中國(guó)甘草的故鄉(xiāng)”�，F(xiàn)代科在多種活性物質(zhì)，包括黃酮類(lèi)，香豆素類(lèi)，酚酸類(lèi)，氨基ｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃａｄｄ），結(jié)晶性粉末，具有甜味，甜度為庶糖的包含有一分子的甘草次酸（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ邋ａｃｉｄ，邋ＧＡ，邋１邋）及酸。逡逑分子式為Ｃ３ＧＨ４６0４，是一種五環(huán)三萜類(lèi)化合物，在有機(jī)溶。根據(jù)１８位氫原子的空間取向，，甘草次酸可以分為］８ｏｔ－酸，其中１８ｐ－甘草次酸含量遠(yuǎn)高于１８ａ－甘草次酸且為甘現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，１８Ｐ－甘草次酸具存多種藥理活性，包瘍，抗病毒以及抗氧化等。逡逑

－－好的抑制作用，與甘草次酸甲酯２ａ相比，２ｂ的活性提高了邋１０倍以上。逡逑0邋丫。Ｈ邐Ｏ邋丫邋０、邐Ｏ丫邋Ｏ＇逡逑１邐２ａ邐２ｂ逡逑圖１－２：邋Ｍａｒｉｎａ邋Ａ．邋Ｚｅｎｋｏｖａ課題組報(bào)道的甘草次酸衍生物２ｂ逡逑Ｒｅｎｄ邋Ｃｓｕｋ課題組Ｍ設(shè)計(jì)并合成了邋７個(gè)甘草次酸甲酯單糖苷類(lèi)衍生物３ａ－３ｇ，逡逑使叫甘草次酸甲酷２ａ作為底物，在３位羥基引入７個(gè)不同的單糖使其成苛。細(xì)逡逑胞毒性試驗(yàn)表明這７個(gè)化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用，進(jìn)…步的研逡逑究顯示這些化合物ｎｊ？以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。逡逑00＼00、ａ＝－－
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：2638778