【摘要】：目的:以考布他汀類(lèi)似物為結(jié)構(gòu)母核對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,使化合物能夠同時(shí)靶向作用于組蛋白去乙�；�(HDAC)和微管蛋白兩個(gè)靶點(diǎn),以期望得到新型的雙靶點(diǎn)HDAC抑制劑。方法:通過(guò)查閱文獻(xiàn)搜集相關(guān)信息,尋找切實(shí)可行的合成路線;運(yùn)用縮合、取代、水解、以及酰胺縮合等反應(yīng)原理合成所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物;利用薄層色譜確定反應(yīng)進(jìn)程以及初步的目標(biāo)化合物的純度,運(yùn)用萃取、重結(jié)晶、過(guò)濾、蒸餾、柱色譜等技術(shù)手段純化中間產(chǎn)物及終產(chǎn)物,得到足量純度合格的終產(chǎn)物后,再運(yùn)用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜等技術(shù)手段最終確定目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu);通過(guò)HDAC酶活性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)化合物的酶活性抑制能力;行進(jìn)化合物的HDAC亞型選擇性實(shí)驗(yàn);運(yùn)用MTT法檢測(cè)化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞系的抗增值能力;篩選出的化合物進(jìn)行體外抑制微觀蛋白聚合的實(shí)驗(yàn)測(cè)定;篩選出抗腫瘤細(xì)胞增值活性最好的化合物進(jìn)一步檢測(cè)其誘導(dǎo)A549腫瘤細(xì)胞凋亡的效果、調(diào)控A549腫瘤細(xì)胞周期的影響以及其抗A549腫瘤細(xì)胞遷移的效果;最后還進(jìn)行了化合物8a與HDAC6及微管蛋白的分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)。結(jié)果:本課題最終合成了20個(gè)終產(chǎn)物,20個(gè)化合物都得到了核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜的結(jié)構(gòu)確證;酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明20個(gè)化合物在1μM濃度均表現(xiàn)出一定的酶活性抑制能力,其中8e的酶活性抑制能力是最強(qiáng)的,4d次之;篩選出在1μM濃度下的酶活性抑制能力較好的異羥肟酸類(lèi)化合物進(jìn)行抗腫瘤細(xì)胞增值能力的測(cè)試,選取了三個(gè)細(xì)胞株,分別是HeLa、SGC-7901、A549,結(jié)果表明8a是抗腫瘤細(xì)胞增殖能力最強(qiáng)的化合物;篩選出酶活性最好的8e與4d以及細(xì)胞活性最好的8a進(jìn)行抑制微管蛋白聚合的實(shí)驗(yàn)檢測(cè),結(jié)果表明,8e抗微管蛋白聚合的能力是最好的;在HDAC亞型選擇性實(shí)驗(yàn)中化合物4d、8a、8e普遍對(duì)HDAC6的選擇性比較好;此外又選用其他8種人腫瘤細(xì)胞系對(duì)4d、8a、8e進(jìn)行抗增殖實(shí)驗(yàn)測(cè)試,其中8a仍然是活性最好,其IC_(50)值均在7.6μM以下,4d、8e的IC_(50)值大約在10μM到30μM之間;接下來(lái)還進(jìn)行了誘導(dǎo)A549腫瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)、調(diào)控A549腫瘤細(xì)胞周期的實(shí)驗(yàn)、影響A549腫瘤細(xì)胞遷移的實(shí)驗(yàn),這三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明8a活性均強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥SAHA;此外還運(yùn)用計(jì)算機(jī)對(duì)接軟件分別進(jìn)行了8a與HDAC6和8a與微管蛋白的分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)。結(jié)論:本實(shí)驗(yàn)一共設(shè)計(jì)合成了20個(gè)終產(chǎn)物,其中多個(gè)終產(chǎn)物顯示出了HDAC酶抑制活性,且具有抗腫瘤細(xì)胞增值的活性,其中8a是活性最好的化合物,其對(duì)11種人腫瘤細(xì)胞均顯示出強(qiáng)的抗增殖能力,其抗腫瘤細(xì)胞的機(jī)制值得進(jìn)一步探索與研究。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943;R96

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本文編號(hào)：2638198