【摘要】：惡性腫瘤是導(dǎo)致人類死亡的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示癌癥的發(fā)病率仍在不斷升高,因此,人類急需開發(fā)療效好且副作用低的抗腫瘤藥物。近年來,萘酰亞胺和萘內(nèi)酰胺類化合物因其多樣的生理活性而廣受關(guān)注,其抗腫瘤活性得到了很大的進展。苯并-α-吡喃酮(香豆素)和苯并-γ-吡喃酮(色酮)是兩種重要的苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)骨架,香豆素和色酮類天然活性產(chǎn)物具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗心血管疾病等生物活性,并且毒性較低。在對本課題組有關(guān)萘酰亞胺及色酮類化合物多年研究的基礎(chǔ)上,本論文利用活性片段拼合的藥物設(shè)計原理,分別以用香豆素和色酮來修飾萘酰亞胺和萘內(nèi)酰胺,然后通過與堿性側(cè)鏈偶聯(lián)構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣性的目標(biāo)化合物庫,并得到的七個系列32個苯并吡喃酮-萘酰胺衍生物,并通過1HNMR、13CNMR、MS、和元素分析進行了結(jié)構(gòu)確認,目標(biāo)化合物均為未見報道的新化合物。本課題組對萘酰亞胺及黃酮類化合物的研究已經(jīng)多年,并設(shè)計合成了抗腫瘤活性較好的黃酮-萘二甲酰亞胺-多胺結(jié)合物。本文在課題組前期工作的基礎(chǔ)上,以香豆素和色酮為原料,對萘酰胺衍生物萘環(huán)上的活性位點進行修飾,得到未見報道的五個系列苯并吡喃酮-萘酰胺衍生物,并通過1HNMR、13CNMR、MS、和元素分析進行了結(jié)構(gòu)確認。采用MTT法對上述合成的目標(biāo)化合物進行了體外抗腫瘤活性的評價,測試了化合物對七種腫瘤細胞株(包括人肝癌細胞HepG2、宮頸癌細胞Hela、人肝癌細胞SMMC-7721、人乳腺癌細胞MCF-7、人結(jié)腸癌細胞HCT-116、人結(jié)腸癌細胞HT-29、小鼠結(jié)腸癌細胞CT-26),以及一種正常肝細胞HL-7702的抑制活性。試驗結(jié)果顯示:香豆素修飾萘內(nèi)酰胺衍生物所得到的一系列化合物中,E4和E5相比其他衍生物則表現(xiàn)出了更好的生物活性,其中E5對正常肝細胞抑制作用較弱,而對腫瘤細胞有較強的抑制作用,因此E5具有較好的選擇性。改變其構(gòu)效關(guān)系,希望能夠得到對正常細胞低毒、而對腫瘤細胞活性較好的化合物。
【圖文】：

內(nèi)酰胺類等，因此，將萘環(huán)并合到抗腫瘤藥物的研究中是目前的熱點之一。酰亞逡逑胺基團也具有一定的抗腫瘤活性，具有酰亞胺基團的候選藥物有沙利度胺、蝴蝶逡逑霉素和氨萘菲特（見圖１－１）。萘酰胺同時具有“萘環(huán)”、“酰亞胺基團”，因此，逡逑我們推測以這兩個為優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，通過對其進行結(jié)構(gòu)改造，可能會得到有抗腫瘤活逡逑性的新型萘酰胺衍生物。逡逑Ａｍｏｎａｆｉｄｅ邐Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ邐Ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ逡逑．．逡逑圖１－１具有酰亞胺結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物逡逑ｌ．ｕ萘酰亞胺的生理活性及其應(yīng)用逡逑萘酰亞胺是一類同時含有萘環(huán)、酰亞胺基團的小分子有機化合物。萘酰亞胺逡逑的一個特征是其具有靶向生物分子的能力，特別是對于核酸，可以此為依據(jù)設(shè)計逡逑２逡逑

逑研究減緩了邋Ｈｅｌａ和ＭＣＦ－７細胞系在見光存在下的生長，因此納米傳感器可以作逡逑為診斷劑進行診斷以及殺死癌細胞。（見圖１－２）。ＲｏｎｇＲｕｉｘｕｅ等人合成了新型逡逑多胺橋聯(lián)的雙萘二甲酰亞胺衍生物，利用萘酰亞胺為發(fā)光基團，在雙萘酰亞胺的逡逑４位進行修飾，為了增加化合物的溶酶體靶向親和力和開發(fā)溶酶體靶向熒光成像逡逑和抗癌劑的抗癌活性。逡逑0逡逑＾邐Ｂｕ逡逑，免。邐＞４邋Ｙ丫０逡逑拿廣：合叫Ｏｐ逡逑ｙ－ＮＨ邐ｈｎ＾ｈ0邐ｈｎ＾．0逡逑0邋／—ｙ邐—逡逑屯。邐ｃｆ逡逑圖１－２兩種熒光分子結(jié)構(gòu)逡逑（２）萘酰亞胺類抗腫瘤活性逡逑１９７３年，西班牙的Ｂｒａｎａ課題小組第一次設(shè)計并合成了一系列的單３－硝基逡逑萘酰亞胺類衍生物［８］Ａ１－Ａ４（見圖１－３）。通過對該類化合物進行了體外抗腫瘤活性逡逑的測定，發(fā)現(xiàn)這類化合物不僅對ＫＢ（人口腔上皮癌）細胞的生長有很強的抑制作逡逑用，同時還對Ｈｅｌａ（人宮頸癌細胞）的生長有強烈的抑制作用，，對ＤＮＡ、ＲＮＡ的逡逑合成也能抑制。逡逑Ｒ邐Ｊ逡逑°ＹＮ＾°邐Ｒ１＝邐Ｒ２＝廣邋Ｎ］逡逑Ｒ３＝邋＾Ｎ0邋Ａ１＿Ａ４邋Ｒ４＝逡逑、邐，逡逑圖１－３邋３－硝基－１
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96

【參考文獻】

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本文編號：2638038