【摘要】：大麻素受體CB1和CB2同屬于GPCR家族,在體內(nèi)分布廣泛。CB1主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),而CB2主要分布在外周。研究表明,CB2作為藥物靶點(diǎn)因無中樞神經(jīng)副作用而備受青睞,其具有重要的體內(nèi)作用,與炎癥和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。目前,盡管多個CB2配體處于臨床研究階段,仍未有相應(yīng)藥物上市。因此,CB2選擇性配體的研究具有重要的意義,特別是CB2激動劑的研究。雖然CB2配體種類繁多,但是理化性質(zhì)并不理想,特別是脂溶性過高(CLogP5)而導(dǎo)致藥代動力學(xué)性質(zhì)不佳,不利于免疫系統(tǒng)作用。因而,設(shè)計及優(yōu)化活性高,選擇性強(qiáng),且具備良好成藥性的配體尤為重要。油水分配系數(shù)LogP和分子對接模擬受體-配體相互作用模式是非常重要的信息,對于設(shè)計具有較好ADME的CB2選擇性激動劑具有針對性的指導(dǎo)意義。本論文首先運(yùn)用HPLC方法測定實(shí)驗(yàn)室前期發(fā)展的活性良好CB2激動劑的LogP值,結(jié)果顯示化合物的LogP值在3～4之間,并與XLogP預(yù)測值CLogP基本一致,表明前期研發(fā)CB2激動劑,降低脂溶性的策略合理可行。同時,與其他課題組合作,基于前期建立的CB2結(jié)構(gòu)模型,運(yùn)用柔性分子對接的方法,模擬良好活性CB2配體與受體相互作用模式,預(yù)測與關(guān)鍵氨基酸的分子作用類型,理解構(gòu)效關(guān)系。作為主要參與者,上述研究結(jié)果分別發(fā)表于Eur.J.Med.Chem.和J.Med.Chem.,對論文的發(fā)表作出了重要貢獻(xiàn)。同時,這些研究也為進(jìn)一步研發(fā)較低脂溶性CB2配體提供了理論依據(jù)。為進(jìn)一步研發(fā)低脂溶性(1LogP3)并具有良好生物活性和選擇性的CB2激動劑,論文基于上述研究結(jié)果,運(yùn)用藥物設(shè)計的基本原理和方法,結(jié)合藥物化學(xué)知識,通過骨架遷越和電子等排交換,在前期研發(fā)CB2選擇性配體的基礎(chǔ)上,根據(jù)分子模擬預(yù)測模型,設(shè)計分子與CB2關(guān)鍵殘基W258與F117側(cè)鏈存在平行的π-π相互作用作為激動劑而非拮抗劑。同時,在不影響與CB2關(guān)鍵分子間相互作用而引入親水基團(tuán),并以XLogP預(yù)測的CLogP進(jìn)一步指導(dǎo)化合物的設(shè)計,提高分子水溶性,降低油水分配系數(shù)LogP。論文對先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化,合成得到了包括喹喔啉,嘧啶二酮,和喹唑啉二酮三種母核衍生物,共計40個新結(jié)構(gòu)化合物。這些新化合物針對CB1和CB2的生物活性正在國家新藥篩選中心進(jìn)行中。
【圖文】：

表達(dá)水平卻非常低。逡逑１．１．１邐ＣＢ１邋受體逡逑由于ＣＢ１主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，，因而以ＣＢ１為靶點(diǎn)設(shè)計的藥物在達(dá)到治逡逑療效果的同時也存在嚴(yán)重的精神類副作用。比如，ＣＢ１被ＴＨＣ激活后，可以增加逡逑愛滋病和癌癥患者的食欲８。ＣＢ１選擇性拮抗劑利莫那班（ＳＲ１４１７１６Ａ９，圖１．１）逡逑是一種在歐洲上市的抗肥胖藥物，在美國ＦＤＡ臨床試驗(yàn)的第三階段時，由于其嚴(yán)逡逑重的抑郁作用被撤回。有跡象表明，這些副作用是由利莫那班拮抗腦中ＣＢ１受體逡逑活性引起的１（）。而后進(jìn)入了臨床研究階段的Ｔａｒａｎａｂａｎｔ邋（ＭＫ－０３６４，圖１．１）和逡逑Ｏｔｅｎａｂａｎｔ邋（ＣＰ－９４５５９８，圖１．１）也都是因?yàn)樵谌谂R床中的精神副作用，最終沒逡逑有上市ｎ。因?yàn)椋茫拢痹谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中的大量表達(dá)，研究者們在大腦中對其在細(xì)逡逑胞和功能水平１２也都進(jìn)行了深入研究。逡逑

源性大麻素樣配體（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，邋ＥＣ）主要包括兩種：ｉＶ－花生四稀酸氨基乙逡逑醇（Ａｎａｎｄａｍｉｎｅ，邋ＡＥＡ）和邋２－花生四烯酸甘油醋（２－Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｉ，邋２－ＡＧ）逡逑（圖１．３）。１９９２年，ＡＥＡ在Ｒａｐｈａｅｌ實(shí)驗(yàn)室被分離得到，是第一個從豬腦中被發(fā)逡逑現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素，和從大鼠的腦組織中分離得到的２－ＡＧ都具有與Ａ９－ＴＨＣ邋（圖逡逑１．３）極為相似的三維結(jié)構(gòu)４１４６。之后，研究者從人腦中也分離得到了邋ＡＥＡ。ＡＥＡ逡逑在體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)了一定的大麻素激動活性４７￣４８。從藥理學(xué)角度來看，ＡＥＡ逡逑是部分ＣＢ１激動劑和弱ＣＢ２激動劑，而２－ＡＧ是典型的完全ＣＢ２激動劑４９。除了逡逑５逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R91

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