【摘要】：醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)乎全人類的健康,而新藥研發(fā)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的最重要的驅(qū)動力,同時也是推動人類社會發(fā)展的強大力量。近年來,隨著系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、高通量篩選技術(shù)、組學(xué)技術(shù)等學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展,新藥研發(fā)已由傳統(tǒng)藥理學(xué)研發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)榈姆聪蛩幚韺W(xué)(基于靶點的藥物研發(fā))模式。經(jīng)過十多年發(fā)展,通過高通量篩選化合物庫與蛋白庫,大量藥物尤其是靶向藥已經(jīng)成功上市。然而隨著大量藥物上市,耐藥性問題逐漸出現(xiàn),各大制藥公司針對靶向藥耐藥開發(fā)了不同研究策略,如藥物組合,多靶點藥物等。收集整理藥物、靶點、靶點在疾病組織的分布、耐藥性突變、藥物組合、靶點組合等信息不僅有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點,還能針對有特定突變的靶點篩選出克服耐藥突變的化合物�；谝陨蠁栴},本課題首先對藥物、靶點、耐藥性突變、靶點組織分布圖譜、藥物組合、靶點組合等進行了全面的收集整理,為TTD數(shù)據(jù)庫增加了相應(yīng)的功能模塊。升級內(nèi)容包括:1)增加了83個藥物靶點及104個靶點/藥物相關(guān)調(diào)控基因的共2 000個耐藥性突變,這些耐藥性突變對63種疾病的228種藥物具有耐藥性;2)758個靶點在70種疾病相關(guān)的藥物靶向組織中的差異表達譜;3)629個靶點在2 565個健康個體的非疾病組織中的表達譜;4)1764種藥物組合組成的1 008個靶點組合及664個多靶點藥物組成的1 604的靶點組合;5)增加了47個靶點,2450個藥物。蛋白質(zhì)的功能確定對發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點及篩選活性化合物至關(guān)重要,通過實驗方法確定蛋白質(zhì)功能費時又費錢,大量預(yù)測蛋白質(zhì)功能的算法(如BLAST,機器學(xué)習(xí))被開發(fā)及應(yīng)用。多種計算機預(yù)測方法及產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)促進了蛋白質(zhì)功能預(yù)測的研究,然而盡管如此,還是有大量蛋白質(zhì)既不能被實驗方法確證也不能被計算機預(yù)測方法注釋出來。其中一部分原因就是各種計算機預(yù)測算法的假陽性及預(yù)測準(zhǔn)確率問題,因此對各種算法進行全面評估是非常有必要的。
【圖文】：

圖 1.1 癌細胞直接或間接耐藥的機制類別Fig.1.1 Categories of mechanisms that can enable or promotedirect or indirect drugresistancein human cancer cells[10].①藥物流出藥物流出會降低藥物濃度，從而導(dǎo)致腫瘤藥耐藥性。ABC 轉(zhuǎn)運家族蛋白是一類重要的跨膜蛋白，它們都有兩個不同的區(qū)域，一個高度保守的核苷酸結(jié)合域和一個更可變的跨膜域[12]。當(dāng)給定的底物與跨膜區(qū)域結(jié)合時，在核苷酸結(jié)合位點的ATP 水解作用會推動蛋白構(gòu)象改變，從而將基質(zhì)從細胞中推出。這種流出機制在防止細胞內(nèi)毒素積聚方面起著重要作用。雖然通過 ABC 轉(zhuǎn)運體排出體外是一種正常的生理過程，但它也是一種重要的癌細胞耐藥機制。其中與癌癥耐藥機制最相關(guān)的轉(zhuǎn)運體有三個，多重耐藥蛋白 1（MDR1），多重耐藥相關(guān)蛋白 1（MRP1），乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）。如，當(dāng)結(jié)腸，肝臟，腎臟等組織發(fā)生癌變時，MDR1 轉(zhuǎn)運體的表達量呈增加趨勢。三種轉(zhuǎn)運體都有廣泛的底物特異性，能夠排出多種外

圖 2.1 TTD 數(shù)據(jù)庫升級流程Fig.2.1 Process for updateof TTD表 2.1 TTD 升級的藥物和靶點數(shù)量統(tǒng)計（2018 版）Table 2.1 Statistics of thetargets and drugs in updateof TTD (2018 version)統(tǒng)計項目2018 年更新2016 年更新2014 年更新2012 年更新2010 年更新靶點數(shù)量總藥物靶點數(shù)量 3,101 2,589 1,959 2,025 1,894已批準(zhǔn)上市藥物靶點數(shù)量 445 397 388 364 348臨床試驗藥物靶點數(shù)量 1,121 723 461 286 249未進入臨床試驗藥物靶點數(shù)量 1,535 1,469 1,110 1,331 1,254藥物數(shù)量總藥物數(shù)量34,019 31,614 20,667 17,816 5,028已批準(zhǔn)上市藥物數(shù)量2,544 2,071 2,003 1,540 1,514從市場上撤回的已上市藥物數(shù)量158 154 0 0 0
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 李香麗;張小影;臧立;王曉芳;;間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化在腫瘤進展中的作用機制研究進展[J];山東醫(yī)藥;2015年16期

2 錢其軍;吳孟超;;腫瘤精準(zhǔn)細胞免疫治療:夢想照進現(xiàn)實[J];中國腫瘤生物治療雜志;2015年02期

3 龐曉叢;劉艾林;杜冠華;;藥物靶點數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用進展[J];中國藥學(xué)雜志;2014年22期

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本文編號：2637548