【摘要】：研究目的:隨著新藥研發(fā)力度的不斷加大,如何在早期發(fā)現(xiàn)藥物的潛在毒性,改良藥物,避免臨床風險一直是研發(fā)人員的關注要點。本研究通過利用具有生殖毒性的抗腫瘤藥物造模,研究在不同程度生殖系統(tǒng)損傷下鈣離子精子結(jié)合蛋白1和精核蛋白2的變化情況,與目前常用的雄性生殖系統(tǒng)損傷檢測指標相比較,探究其早期預測能力。實驗方法:將SD大鼠隨機分為空白對照組、鹽酸多柔比星7mg/m~2組和14mg/m~2組,8只/組,每隔21天尾靜脈注射給藥一次,連續(xù)給藥3個周期,并于最后一次給藥一周后剖殺。將SD大鼠分為DMSO組、白消安組1.0mg/kg組和15mg/kg組,5只/組,腹腔注射給藥一次,于一個月后剖殺。檢測指標包括:體重、雙側(cè)睪丸重量、橫徑、雙側(cè)附睪重量、附睪尾精子數(shù),精子活力(Motility、progressive、VAP、VSL、VCL、ALH、BCF、STR、LIN)、血清睪酮含量和睪丸組織病理學檢查,QRT-PCR檢測睪丸組織中CABS1和SP-2 m RNA的表達。實驗結(jié)果:1.在鹽酸多柔比星7mg/m~2組中,在常規(guī)檢測指標中,除睪丸的絕對和相對重量、左側(cè)橫徑減小外,其他指標:體重、精子計數(shù)、活力(Motility)、向前活動(progressive)、經(jīng)線速率(VAP)、前向活動速率(VSL)、軌跡速度(VCL)、精子頭側(cè)向移位(ALH)、鞭打頻率(BCF)、前向性(STR)和直線性(LIN)、睪丸組織病理結(jié)構(gòu)和血清睪酮濃度均沒有發(fā)現(xiàn)明顯改變。睪丸組織中CABS1m RNA的表達量明顯下調(diào),SP-2mRNA也有下調(diào)的趨勢。2.在鹽酸多柔比星14mg/m~2組中,常規(guī)的檢測指標中,大鼠體重下降,睪丸的絕對和相對重量、雙側(cè)橫徑,及附睪的絕對和相對重量明顯降低,精子計數(shù)明顯減少,精子活力明顯下降,睪丸重度萎縮,血清睪酮含量無統(tǒng)計學差異。睪丸組織中CABS1mRNA和SP-2mRNA的表達量也明顯下調(diào)。3.在白消安1.0mg/kg組中,在常規(guī)的檢測指標,如大鼠體重、睪丸的絕對和相對重量、雙側(cè)橫徑、附睪的絕對和相對重量、精子計數(shù)、Motility、progressive、VAP、VSL、VCL、ALH、BCF、STR、LIN、睪丸組織病理結(jié)構(gòu)和血清睪酮含量,都沒有明顯變化下,睪丸組織中的CABS1mRNA和SP-2mRNA表達量出現(xiàn)下調(diào)。4.在白消安15.0mg/kg組中,除了大鼠睪丸的絕對和相對重量減輕、雙側(cè)橫徑減小外,其余指標:附睪的絕對和相對重量、精子計數(shù)、Motility、progressive、VAP、VSL、VCL、ALH、BCF、STR、LIN、睪丸組織病理檢查和血清睪酮含量,并沒有明顯改變。而在睪丸組織中CABS1mRNA和SP-2mRNA的表達量出現(xiàn)明顯下調(diào)。結(jié)論:1.每3周尾靜脈注射鹽酸多柔比星一次,連續(xù)注射3個周期和單次腹腔注射白消安,均造成雄性SD大鼠生殖系統(tǒng)的損傷。2.在雄性生殖系統(tǒng)損傷模型中,當常規(guī)生殖毒性檢測指標未發(fā)生變化時,CABS1和SP-2的表達量已出現(xiàn)下調(diào),當常規(guī)生殖毒性檢測指標出現(xiàn)不同程度變化時,CABS1和SP-2的表達量已明顯下調(diào)。3.CABS1和SP-2具有成為雄性生殖系統(tǒng)損傷早期生物標志物的潛力。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R965

【參考文獻】

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本文編號：2637468