【摘要】：前列腺癌(PCa)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康,化療在癌癥治療中非常重要,是目前臨床PCa治療不可或缺的手段。卡鉑(CBP)為第二代二價(jià)鉑Pt(Ⅱ)類(lèi)抗癌藥,對(duì)多種癌癥均有很好的治療效果,并被NCCN批準(zhǔn)用于治療前列腺癌。由于腫瘤代謝異常,腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)濃度是正常細(xì)胞的7～10倍,腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH濃度(2～20mmol/L)是腫瘤細(xì)胞外(2～20μmol/L)的1000倍左右。GSH的巰基基團(tuán)與Pt(Ⅱ)親和力很高,會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Pt(Ⅱ),減少Pt(Ⅱ)與DNA結(jié)合,從而降低了 Pt(Ⅱ)的抗腫瘤活性。針對(duì)GSH介導(dǎo)的鉑類(lèi)藥物耐藥性,其解決措施主要包括以下三種:1)將Pt(Ⅱ)設(shè)計(jì)為還原敏感的四價(jià)鉑Pt(Ⅳ),競(jìng)爭(zhēng)性消耗GSH;2)應(yīng)用GSH抑制劑,抑制GSH的合成;3)應(yīng)用谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)抑制劑,抑制GSH與Pt(Ⅱ)的結(jié)合。Pt(Ⅳ)由于易于功能化修飾、具有高效的還原敏感性而備受關(guān)注。然而,Pt(Ⅳ)面臨著體內(nèi)分布缺乏選擇性,毒副作用嚴(yán)重等問(wèn)題。如何使Pt(Ⅳ)有效蓄積于腫瘤部位,競(jìng)爭(zhēng)性消耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSH,釋放出活性Pt(Ⅱ),發(fā)揮Pt(Ⅱ)高效抗腫瘤作用仍然是鉑類(lèi)藥物面臨的重大挑戰(zhàn)。納米藥物在藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景,為癌癥治療帶來(lái)了希望。其中,小分子納米藥物(SMND)作為一種高性能的納米藥物引起了人們廣泛關(guān)注。SMND是指低分子量的藥物或藥物衍生物在水溶液中自發(fā)組裝形成穩(wěn)定的超分子納米聚集體。SMND在諸多方面展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):(1)可自發(fā)組裝形成熱力學(xué)穩(wěn)定態(tài)的納米粒子;(2)納米粒由藥物或其衍生物組成,無(wú)需或幾乎沒(méi)有輔料參與,載藥量高,同時(shí)避免了大分子材料引入造成的代謝問(wèn)題和毒副作用;(3)化學(xué)結(jié)構(gòu)和制劑組分確定;(4)保留傳統(tǒng)納米藥物的優(yōu)勢(shì),如提高藥物在腫瘤部位的蓄積,增強(qiáng)抗腫瘤效果,降低毒副作用�；赟MND理念,本課題設(shè)計(jì)了基于四價(jià)卡鉑(CBP(ⅣV))的小分子納米藥物。首先將卡鉑(CBP)氧化得到四價(jià)的羥基化卡鉑(CBP-OH(ⅣV)),并將其作為極性部分,與生物相容性良好的非極性部分月桂酸,通過(guò)酯鍵共價(jià)連接得到類(lèi)磷脂的兩親性綴合物CBP-LA;CBP-LA可在水溶液中自發(fā)組裝形成穩(wěn)定、的四價(jià)卡鉑小分子納米藥物CBP-LANPs;CBP-LANPs可有效的蓄積于腫瘤部位,被腫瘤細(xì)胞攝取后,競(jìng)爭(zhēng)性地消耗GSH,保護(hù)CBP免于GSH的鰲和作用,增強(qiáng)CBP與DNA的結(jié)合作用,最終提高抗腫瘤效果。本課題主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:1 兩親性綴合物卡鉑—月桂酸的合成及含量測(cè)定方法的建立首先合成兩親性的CBP-LA綴合物,核磁共振氫譜(1H nuclear magnetic resonance,1H-NMR)和高分辨質(zhì)譜驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)。使用高效液相色譜法建立CBP-LA含量測(cè)定方法,并對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)考察。結(jié)果表明CBP-LA綴合物成功合成,CBP-LA在50～1250 μg/mL濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性良好(R=0.9996)。CBP-LA在低、中、高濃度的日內(nèi)、日間精密度RSD均小于2%,方法回收率在98%～102%之間且RSD小于2%,符合方法學(xué)含量測(cè)定要求。2 小分子納米藥物CBP-LA NPs的制備及體外評(píng)價(jià)通過(guò)納米沉淀法制備小分子納米藥物CBP-LA NPs,考察了其形態(tài)、粒徑、電位、血漿穩(wěn)定性,臨界膠束濃度等理化性質(zhì)。結(jié)果表明,兩親性綴合物CBP-LA可自組裝形成穩(wěn)定的納米藥物(CBP-LA NPs),其粒徑為(72.0±2.41)nm,電位為-(27.1±1.42)mV。血漿穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明,CBP-LANPs與血漿孵育后,可在24 h內(nèi)保持粒徑穩(wěn)定;較低的CAC對(duì)于維持制劑的穩(wěn)定至關(guān)重要,CBP-LA NPs的CAC值為1.4 μg/mL,表明其具有良好的穩(wěn)定性。通過(guò)HPLC對(duì)CBP-LA的GSH敏感性降解進(jìn)行了評(píng)價(jià)。綴合物CBP-LA的GSH降解實(shí)驗(yàn)表明,無(wú)論pH是7.4還是6.5,CBP-LA綴合物在GSH環(huán)境下的降解速率均高于無(wú)GSH環(huán)境下的降解速率,且在微酸性環(huán)境(pH 6.5)下的降解速率高于pH 7.4時(shí)的降解速率。這是由于CBP-LA可在GSH條件下被還原,在酸性條件下發(fā)生酯鍵斷裂,從而釋放出活性Pt(Ⅱ)。這對(duì)于實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位釋放具有重要意義。通過(guò)測(cè)定腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度和Pt(Ⅱ)與DNA結(jié)合率考察了CBP-LANPs克服GSH介導(dǎo)的鉑類(lèi)藥物耐藥性的能力,與CBP溶液組相比,CBP-LA NPs組消耗GSH的能力和與DNA鰲和產(chǎn)生Pt-DNA的能力均顯著性提高。這是由于在腫瘤細(xì)胞高濃度的GSH條件下,CBP-LA NPs可被GSH還原,從而保護(hù)Pt(Ⅱ)不被GSH鰲和,提高Pt與DNA鰲和的能力。通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了CBP-LA NPs的細(xì)胞毒性。體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中,CBP-LA NPs與游離CBP溶液的IC50值相當(dāng),表明CBP-LA NPs可有效抑制PC3細(xì)胞和RM-1細(xì)胞增殖,與CBP溶液組具有相當(dāng)?shù)臍芰ΑＲ訡6作為熒光探針,通過(guò)倒置熒光顯微鏡及流式細(xì)胞儀考察了CBP-LA NPs的細(xì)胞內(nèi)攝取,結(jié)果表明CBP-LA NPs具有良好的入胞效果。3 小分子納米藥物CBP-LA NPs的體內(nèi)評(píng)價(jià)建立荷H22腫瘤細(xì)胞的小鼠模型,通過(guò)近紅外小動(dòng)物活體成像系統(tǒng),考察了 CBP-LA NPs在小鼠體內(nèi)組織的分布情況。結(jié)果表明,與游離的制劑相比,CBP-LA NPs能夠增加藥物在腫瘤部位的蓄積,減少其它正常組織的分布。以荷RM-1腫瘤細(xì)胞的C57BL/6小鼠作為前列腺癌模型對(duì)各藥物體內(nèi)抗腫瘤能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明,CBP-LANPs小鼠瘤體積及瘤重均低于CBP溶液組(P0.05),表現(xiàn)出最佳的抗腫瘤效果。這主要?dú)w因于CBP-LA NPs的特異性腫瘤蓄積作用及對(duì)GSH相關(guān)耐藥性的克服作用。CBP-LANPs能夠有效的蓄積于腫瘤部位,到達(dá)腫瘤細(xì)胞后可競(jìng)爭(zhēng)性消耗GSH并釋放出活性Pt(Ⅱ),提高Pt(Ⅱ)與DNA的結(jié)合效率,最終增強(qiáng)Pt(Ⅱ)的抗腫瘤活性。通過(guò)HE初步評(píng)價(jià)了 CBP-LANPs的體內(nèi)安全性,與5%的葡萄糖組進(jìn)行對(duì)比,CBP-LANPs治療后各器官形態(tài)均未見(jiàn)可視化組織損傷,安全性良好。綜上所述,本文構(gòu)建了基于四價(jià)卡鉑的小分子納米藥物CBP-LA NPs。所構(gòu)建的SMND可有效蓄積于腫瘤部位,被腫瘤細(xì)胞攝取后,可競(jìng)爭(zhēng)性消耗腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSH,保護(hù)Pt(Ⅱ)免于GSH的鰲和作用,克服GSH介導(dǎo)的鉑類(lèi)藥物耐藥性,增加Pt-DNA結(jié)合效率,提高鉑類(lèi)藥物的治療效果。
【圖文】：

２．２專(zhuān)屬性考察結(jié)果逡逑將ＤＭＳＯ溶液及ＣＢＰ－ＬＡ的ＤＭＳＯ溶液以２７１邋ｎｍ為紫外檢測(cè)波長(zhǎng)，進(jìn)行逡逑ＨＰＬＣ進(jìn)樣，，所得譜圖為圖１邋－５。由圖可知，ＣＢＰ－ＬＡ在６．２邋ｍｉｎ出峰，此時(shí)ＤＭＳＯ逡逑不出峰，不干擾ＣＢＰ－ＬＡ的含量測(cè)定，專(zhuān)屬性良好。逡逑Ａ邋ｎＡＪ＂逡逑也邐ＣＢＰ－ＬＡ逡逑．ｎ逡逑４）－逡逑ｉ邐；逡逑Ｉ邋Ｉ邋１邋ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋！邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ逡逑０邐２５邐５邐７５邐Ｖ邋１２５邋石邋１７５邋ｍｉｎ逡逑Ｂ邋１邋ｍ逡逑ＤＭＳＯ逡逑８Ｄ－逡逑：逡逑－逡逑Ｊ逡逑。；逡逑邐邐邐邐邋＇￣￣■邐逡逑—ｉ￣ｉ￣￣￣｜￣ｉ￣１邋￣￣１邋￣￣｜￣＞￣￣＇￣１邋￣１邋￣｜￣１邋￣１邋￣１邋￣１邋￣｜￣＇￣１邋￣１邋￣１邋￣｜１邋￣＇￣１邋￣１邋￣｜￣１邋￣１邋￣１邋￣１邋￣｜￣１邋￣—逡逑０邐２５邐５邐７５邐１０邐Ｃ５邐％邐１７５邋ｍｉｎ逡逑圖１－５邋（Ａ）邋ＣＢＰ－ＬＡ的ＨＰＬＣ色譜圖和（Ｂ）邋ＤＭＳＯ／ＰＢＳ的ＨＰＬＣ色譜圖（實(shí)逡逑驗(yàn)記錄邋０００５１３０，ｐ７０）逡逑Ｆｉｇ．邋１－５邋Ｔｈｅ邋ＨＰＬＣ邋ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ邋ｏｆ邋ＣＢＰ－ＬＡ邋（Ａ）邋ａｎｄ邋ＤＭＳＯ／ＰＢＳ邋（Ｂ）逡逑２．３標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)建立逡逑ＣＢＰ－ＬＡ標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表１－１。以ＣＢＰ－ＬＡ峰面積（Ａ）為縱坐標(biāo)，逡逑濃度Ｃ邋（ｐｇ／ｍＬ）為橫坐標(biāo)

２．２專(zhuān)屬性考察結(jié)果逡逑將ＤＭＳＯ溶液及ＣＢＰ－ＬＡ的ＤＭＳＯ溶液以２７１邋ｎｍ為紫外檢測(cè)波長(zhǎng)，進(jìn)行逡逑ＨＰＬＣ進(jìn)樣，所得譜圖為圖１邋－５。由圖可知，ＣＢＰ－ＬＡ在６．２邋ｍｉｎ出峰，此時(shí)ＤＭＳＯ逡逑不出峰，不干擾ＣＢＰ－ＬＡ的含量測(cè)定，專(zhuān)屬性良好。逡逑Ａ邋ｎＡＪ＂逡逑也邐ＣＢＰ－ＬＡ逡逑．ｎ逡逑４）－逡逑ｉ邐；逡逑Ｉ邋Ｉ邋１邋ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋！邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋｜邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ逡逑０邐２５邐５邐７５邐Ｖ邋１２５邋石邋１７５邋ｍｉｎ逡逑Ｂ邋１邋ｍ逡逑ＤＭＳＯ逡逑８Ｄ－逡逑：逡逑－逡逑Ｊ逡逑。；逡逑邐邐邐邐邋＇￣￣■邐逡逑—ｉ￣ｉ￣￣￣｜￣ｉ￣１邋￣￣１邋￣￣｜￣＞￣￣＇￣１邋￣１邋￣｜￣１邋￣１邋￣１邋￣１邋￣｜￣＇￣１邋￣１邋￣１邋￣｜１邋￣＇￣１邋￣１邋￣｜￣１邋￣１邋￣１邋￣１邋￣｜￣１邋￣—逡逑０邐２５邐５邐７５邐１０邐Ｃ５邐％邐１７５邋ｍｉｎ逡逑圖１－５邋（Ａ）邋ＣＢＰ－ＬＡ的ＨＰＬＣ色譜圖和（Ｂ）邋ＤＭＳＯ／ＰＢＳ的ＨＰＬＣ色譜圖（實(shí)逡逑驗(yàn)記錄邋０００５１３０，ｐ７０）逡逑Ｆｉｇ．邋１－５邋Ｔｈｅ邋ＨＰＬＣ邋ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ邋ｏｆ邋ＣＢＰ－ＬＡ邋（Ａ）邋ａｎｄ邋ＤＭＳＯ／ＰＢＳ邋（Ｂ）逡逑２．３標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)建立逡逑ＣＢＰ－ＬＡ標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表１－１。以ＣＢＰ－ＬＡ峰面積（Ａ）為縱坐標(biāo)，逡逑濃度Ｃ邋（ｐｇ／ｍＬ）為橫坐標(biāo)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943

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7 章志強(qiáng);順鉑類(lèi)藥物抗癌活性的理論研究[D];福州大學(xué);2005年

8 李月賢;鉑類(lèi)藥物在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中的應(yīng)用：系統(tǒng)回顧及薈萃分析[D];吉林大學(xué);2016年

9 陳君臣;晚期非小細(xì)胞肺癌的XPD基因單核苷酸多態(tài)性與鉑類(lèi)藥物敏感性的相關(guān)性研究[D];遼寧醫(yī)學(xué)院;2011年

10 張祥娥;survivin基因rs9904341多態(tài)性與肺癌臨床相關(guān)性的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2636899