【摘要】：藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,ADR)是現(xiàn)代醫(yī)療保健領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。其顯著增加病人發(fā)病率和死亡率,不僅對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)造成負(fù)擔(dān),也給藥物的研發(fā)和藥物的安全性帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。雖然已有諸多研究從各個(gè)層面構(gòu)建藥物不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型,并取得了一定成效;但鮮有工作能建立藥物化學(xué)分子的結(jié)構(gòu)特征與其臨床不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。本課題圍繞藥物結(jié)構(gòu)特征展開(kāi),從藥物不良反應(yīng)知識(shí)本體庫(kù)ADReCS v2.0獲取藥物的清單,通過(guò)人工層層篩選,最終建立1,313個(gè)藥物和4,670個(gè)藥物不良反應(yīng)的首選語(yǔ)詞條的數(shù)據(jù)集。通過(guò) Scaffold Network Generator、PaDEL-Descriptor和Open Babel等工具,我們將藥物的結(jié)構(gòu)特征以核心骨架(Scaffold)和分子指紋(Fingerprint)的形式呈現(xiàn),并采用三種不同的方案分析這些結(jié)構(gòu)特征。我們通過(guò)骨架網(wǎng)絡(luò)分析了 1,219個(gè)藥物及其對(duì)應(yīng)的4,837個(gè)骨架。其中,超過(guò)五分之一的藥物集中于22個(gè)核心骨架,尤其是苯環(huán)。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明,191個(gè)骨架至少與一個(gè)ADR有顯著關(guān)聯(lián)(q0.01)。藥物不良反應(yīng)相似性的比較得出,即使藥物核心骨架相同,藥物所引起的ADR還是只有小部分相同。為了進(jìn)一步確認(rèn)藥物結(jié)構(gòu)片段是否更適合用于表征藥物不良反應(yīng),我們基于PubChem Fingerprint的關(guān)聯(lián)分析,從中找到12,095對(duì)顯著關(guān)聯(lián)對(duì)(q0.01)。其中,408個(gè)分子指紋對(duì)多數(shù)藥物不良反應(yīng)來(lái)說(shuō)是危險(xiǎn)因子(OR1),另外有174個(gè)是安全分子指紋(OR1)。此外,利用信息論的方法,我們找出每個(gè)藥物不良反應(yīng)的最有可能的前50個(gè)毒效團(tuán)(Toxicophore),隨后基于支持向量機(jī)和隨機(jī)森林算法,構(gòu)建了粒性白血球缺乏癥和藥物濫用的預(yù)測(cè)模型。其中,隨機(jī)森林算法在外部驗(yàn)證集的表現(xiàn)更佳,十重交叉驗(yàn)證和外部測(cè)試集評(píng)估的準(zhǔn)確率都超過(guò)60%。最后,我們從生物活化的角度,試圖分析了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。綜上所述,藥物結(jié)構(gòu)不僅與藥物的療效相關(guān),也影響著藥物不良反應(yīng)的發(fā)生�；谒幬锝Y(jié)構(gòu)特征的分析,能進(jìn)一步了解藥物結(jié)構(gòu)以怎樣的形式參與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,為藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制提供幫助,也為構(gòu)建更加普適、穩(wěn)健的藥物不良反應(yīng)預(yù)測(cè)模型指明方向。
【圖文】：

分子指紋是按照一定的規(guī)則將分子切分成若干子結(jié)構(gòu)，以“１”和標(biāo)逡逑記是否含有特定的結(jié)構(gòu)片段，并按順序串聯(lián)起來(lái)，形成的一串有序的二進(jìn)制序列。逡逑？這樣，每個(gè)分子的結(jié)構(gòu)就轉(zhuǎn)化成一串二進(jìn)制序列，如圖１．２所示。逡逑＂0｜0｜ｌ｜0｜0｜0｜ｌ｜0｜0｜ｌ｜逡逑圖１．２子結(jié)構(gòu)指紋（１０邋ｂｉｔｓ）的表示Ｗ逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｍｏｌｅｃｕｌｅ邋ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ逡逑分子指紋類型是基ｒ？分ｆ表示如何轉(zhuǎn)換成比特串來(lái)劃分，大多數(shù)方法僅使用逡逑２Ｄ分子圖，也就是２Ｄ分子指紋，也有一些方法能存儲(chǔ)３Ｄ的信息，最顯著的就是逡逑藥效團(tuán)指紋。這些方法中，主要的是基于結(jié)構(gòu)鍵（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｋｅｙ）的分子指紋、逡逑基于拓?fù)浠蚵窂降姆肿又讣y和圓形分子指紋等。基于結(jié)構(gòu)鍵的分子指紋是根據(jù)給逡逑定的結(jié)構(gòu)鍵列表，以化合物中特定子結(jié)構(gòu)或特征的存在與否來(lái)設(shè)定比特串的比特。逡逑７逡逑

構(gòu)與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系，我們開(kāi)展了本課題研宄。研究的流程大致分為兩大部逡逑分，第一部分是數(shù)據(jù)采集和準(zhǔn)備，第二部分是藥物結(jié)構(gòu)特征與ＡＤＲ的關(guān)系分析，逡逑具體流程如圖２．１所示。逡逑數(shù)據(jù)的采集和準(zhǔn)備主要包括：（１）從ＡＤＲｅＣＳ數(shù)據(jù)庫(kù)逡逑（ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｉｎｆ．ｘｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ／ＡＤＲｅＣＳ）采集藥物的條目和ＡＤＲｓ詞條，根據(jù)藥物ＩＤ逡逑或名字從ＤｍｇＢａｎｋ、ＰｕｂＣｈｅｍ等數(shù)據(jù)庫(kù)獲取相應(yīng)的結(jié)構(gòu)文件和理化信息。統(tǒng)計(jì)逡逑和分析整個(gè)數(shù)據(jù)集中藥物的理化性質(zhì)和藥物不良反應(yīng)的分布，了解整個(gè)數(shù)據(jù)集的逡逑概況。（２）使用Ｓｃａｆｆｏｌｄ邋Ｎｅｔｗｏｒｋ邋Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ處理藥物結(jié)構(gòu)文件，，再通過(guò)腳本和程逡逑序獲取每個(gè)藥物的ｓｃａｆｆｏｌｄ和結(jié)構(gòu)圖像；（３）利用ＰａＤＥＬ－Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ、Ｏｐｅｎ邋Ｂａｂｅｌ逡逑等軟件計(jì)算ＰｕｂＣｈｅｍ邋Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＫｌｅｋｏｔａＲｏｔｈ邋Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ、ＭＡＣＣＳ邋Ｋｅｙｓ、ＥＣＦＰ４逡逑等分子描述符。（４）編寫(xiě)Ｐｅｒｌ腳本處理中間數(shù)據(jù)，生成ＡＤＲ的０－１矩陣和結(jié)構(gòu)特逡逑征的０－１矩陣，以用于后續(xù)分析。逡逑藥物結(jié)構(gòu)特征與藥物不良反應(yīng)的分析則分成三大部分進(jìn)行，針對(duì)ｓｃａｆｆｏｌｄ和逡逑ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ，主要是采用Ｆｉｓｈｅｒ精確檢驗(yàn)計(jì)算結(jié)構(gòu)特征與藥物不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，逡逑通過(guò)ｑ值和ＯＲ值尋找顯著關(guān)聯(lián)對(duì)
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 孫露;陳英杰;吳曾睿;李衛(wèi)華;劉桂霞;Philip W.Lee;唐峗;;有機(jī)化合物生物富集因子的計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)研究[J];生態(tài)毒理學(xué)報(bào);2015年02期

2 馬磊;馬玉楠;陳震;蔣煜;;遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu)[J];中國(guó)新藥雜志;2014年18期

本文編號(hào)：2636456