【摘要】：惡性腫瘤是威脅人類健康的主要因素之一,發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,其中頭頸部惡性腫瘤占全身惡性腫瘤發(fā)病率的5.6%�；熓菒盒阅[瘤的主要治療手段之一,尤其對于晚期全身轉(zhuǎn)移的患者而言更是如此。然而,傳統(tǒng)意義的化療藥物往往存在生物利用度低、毒副作用大,治療效果不能滿足臨床的要求。探索研究新型智能化的納米抗腫瘤藥物載體用于惡性腫瘤的治療具有非常重要的意義,也是本論文研究的目的。本論文中,我們首次采用蒸餾沉淀聚合的方法,以磺酸甜菜堿甲基丙烯酸酯(SBMA)為單體,根據(jù)腫瘤組織微環(huán)境的特點(diǎn),以含二硫鍵的N,N-雙(丙烯酰)胱胺(BAC)為交聯(lián)劑設(shè)計(jì)制備了可還原降解的PSBMA納米凝膠。二硫鍵的引入一方面賦予納米凝膠還原響應(yīng)性,另一方面又可以通過部分打開二硫鍵在表面修飾功能基團(tuán),賦予納米凝膠一定的功能性。因其較強(qiáng)的親水特性,可以通過物理方法負(fù)載抗腫瘤藥物,通過藥物控釋實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其還原環(huán)境下的對藥物的控制釋放情況;藥代動(dòng)力學(xué)以及生物分布實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)納米凝膠在腫瘤區(qū)域的富集效果;最后,體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步的驗(yàn)證該納米載藥系統(tǒng)的抑瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該納米凝膠具有良好的膠體穩(wěn)定性、粒徑大小可控,載藥量高達(dá)10.8%。生理?xiàng)l件下,載藥后的納米凝膠性質(zhì)穩(wěn)定,48 h后僅釋放出負(fù)載藥物的10%,而在還原條件下(10 mM GSH)48h后幾乎釋放出所有負(fù)載的藥物。空白凝膠細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)生物安全實(shí)驗(yàn)均證明了該納米凝膠良好的生物相容性。載藥后的納米凝膠(PSBMA-DOX)與純DOX對下咽癌細(xì)胞(FaDu)具有相似的殺傷效果。藥代動(dòng)力學(xué)以及生物分布實(shí)驗(yàn)表明兩性離子納米凝膠具有良好的血液長循環(huán)特性、無免疫原性以及靶向腫瘤組織的特性,48 h后血液中納米凝膠的含量仍高達(dá)20.3%ID/g,腫瘤組織的富集量達(dá)到10.7%ID/g。動(dòng)物抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PSBMA-DOX抑瘤效率達(dá)到90%,治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單純DOX,并且降低了DOX的心臟毒性。綜上所述,可降解兩性離子納米凝膠是一種理想的藥物輸送載體,也為臨床化療治療提供了新的思路。
【圖文】：

圖 1-2 靶向性納米顆粒體系示意圖。Fig.1-2 Sketch of targeted nanocarrier system.[29]納米藥物載體的尺寸是決定其在血液循環(huán)中存留時(shí)間的關(guān)鍵因素，不同粒徑

如示意圖 2-1 所示，，我們選取 SBMA 為單體，采用含二硫鍵的 BAC 為交聯(lián)劑，AIBN 為引發(fā)劑，使用蒸餾沉淀聚合的方法制備具有還原響應(yīng)性的可降解兩性離子納米凝膠。蒸餾沉淀聚合是一類較常見的制備納米凝膠的方法，實(shí)驗(yàn)步驟簡單，無需添加有毒性的表面活性劑，反應(yīng)體系較為環(huán)保，后處理過程也較為簡便等優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)過程中持續(xù)通入氮?dú)猓S持反應(yīng)環(huán)境的穩(wěn)定性。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R943;R96

【參考文獻(xiàn)】

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2 黃磊;李成龍;王歆;陳元維;羅祥林;;含磺酸甜菜堿聚乳酸的合成及其作為藥物載體的研究[J];功能材料;2014年S2期

3 吳菲;林國楨;張晉昕;;我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢[J];中國腫瘤;2012年02期

4 毛世瑞;田野;王琳琳;;藥物納米載體——聚合物膠束的研究進(jìn)展[J];沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2010年12期

5 丁偉;毛程;于濤;劉宏彬;曲廣淼;;磺基甜菜堿型兩性離子聚合物的合成[J];化工科技;2010年05期

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本文編號(hào)：2636253