【摘要】：化學治療是一種全身性的腫瘤治療手段,對腫瘤原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶具有普遍的治療作用,是腫瘤臨床治療中最主要的手段之一。然而,化療藥物缺乏選擇性,對正常組織器官具有難以避免的毒副作用,并且長期使用化療藥物,容易誘使腫瘤細胞產(chǎn)生多藥耐藥性,為后續(xù)治療帶來了極大的阻礙。為了解決化療藥物存在的上述弊端,我們利用靶向與響應型核酸適配體來構建智能化新型藥物遞送體系,用于化療藥物與治療基因的聯(lián)合遞送。首先,我們將靶向于腫瘤細胞膜表面核仁素的核酸適配體AS1411,連接到生物可降解的PLA納米顆粒表面,構建了一種具有主動靶向能力的新型遞送體系。利用這一體系,聯(lián)合遞送化療藥物Dox與基因miR-519c。通過miR-519c抑制耐藥相關蛋白ABCG2表達的能力,減輕腫瘤細胞對Dox的外排作用,從而增加Dox的胞內(nèi)有效濃度,提升化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效果。結果顯示,這一靶向型藥物基因共遞送體系能夠穩(wěn)定、高效地裝載化療藥物,并憑借高度的靶向能力,主動識別并進入腫瘤細胞,實現(xiàn)Dox在核內(nèi)的高效富集。在Dox與miR-519c的協(xié)同作用下,共遞送體系能夠有效實現(xiàn)腫瘤細胞的殺傷,顯著抑制3D腫瘤球的擴增及荷瘤裸鼠腫瘤組織的生長,實現(xiàn)腫瘤的治療。另外,我們基于腫瘤細胞內(nèi)外ATP濃度的顯著差異,將具有ATP響應釋放能力的核酸適配體復合物Duplex應用于化療藥物Dox的裝載,將Dox嵌入到適配體的三維結構之中。利用PEI25K將Dox-Duplex與治療基因miR-34a共同組裝起來,借助miR-34a抑制腫瘤細胞遷移、浸潤、增殖的特性,通過基因與化藥不同的作用途徑,發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的功能。這一響應型藥物與基因共遞送體系,能夠?qū)d藥物穩(wěn)定遞送至腫瘤細胞內(nèi),并在胞內(nèi)高ATP濃度環(huán)境下,快速釋放擔載藥物,具有良好的響應釋放能力。通過Dox與miR-34a的協(xié)同作用,共遞送體系能夠有效抑制腫瘤細胞的增殖、遷移、浸潤。兩種智能化藥物與基因聯(lián)合遞送體系的構建,彌補了化療藥物無選擇性、易引起全身毒性及多藥耐藥性的缺陷,為腫瘤的聯(lián)合治療和新型藥物遞送體系的開發(fā)提供了新的思路。
【圖文】：

圖1.1 SELEX體外篩選技術示意圖[14]核酸適配體具有良好的選擇特異性、配體親和力，以及免疫原性低、安全毒、合成簡便、重現(xiàn)性高、易于修飾、組織穿透能力強等特性[16]。因此，為了決“靶向藥物遞送”的需求，適配體已被用作新的靶向配體來構建可以特異性結廣譜靶標（包括患病細胞）的適配體-藥物復合體，在靶向藥物遞送中得到了泛的應用。與此同時，適配體作為治療劑、藥物載體、甚至 ON/OFF 開關，，被用于體外診斷、體內(nèi)成像、靶向治療、診斷學，亞細胞分子檢測、食品安全和境監(jiān)測等諸多方面[17]。1.1.1 核酸適配體的類型依據(jù)執(zhí)行功能的不同，核酸適配體可以分為以下三種類型：治療型適配靶向型適配體、響應型適配體。

圖1.2 ATP響應釋放適配體工作原理應型釋放活動中起重要調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，酶在機體的消化、吸種活動中起著重要作用。而在腫瘤發(fā)生的過程中，相腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境中的某些酶異常表達或活性發(fā)的這一特殊環(huán)境，可以設計一種只針對某一特殊酶的藥物的釋放[30]。適配體與藥物的結合方式適配體的上述功能，將適配體與抗癌藥物相連，能夠患病細胞的靶向性、或響應環(huán)境條件變化發(fā)生智能化治療的脫靶效應，減少化療藥物對正常組織的毒副作助化學治療，是構建智能化新型治療體系的重要策略
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

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