【摘要】：電壓門控鈉離子通道(Nav)是神經(jīng)元等可興奮細(xì)胞電活動(dòng)的分子基礎(chǔ),Nav通道的基因突變和功能異常與疼痛、癲癇、心律失常等人類重大疾病緊密相關(guān)。Nav1.7通道是目前已發(fā)現(xiàn)的9個(gè)Nav通道亞型(Nav1.1-Nav1.9)之一,其功能增強(qiáng)型突變可導(dǎo)致三種先天性疼痛疾病,分別是原發(fā)性紅斑性肢痛癥(Primary erythromelalgia,PE)、陣發(fā)性極度疼痛障礙(Paroxysmal extreme pain disorder,PEPD)和小纖維神經(jīng)痛(Small fiber nerve pain,SFN),而功能喪失性突變產(chǎn)生先天性無痛癥(Congenital insensitivity to pain,CIP)。Nav1.7產(chǎn)生的無痛癥患者除嗅覺受到影響外,其它生理功能正常。因此,Nav1.7通道被認(rèn)為是一類重要的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。然而,靶向Nav1.7的藥物發(fā)現(xiàn)困難重重,目前僅有3個(gè)Nav1.7抑制劑進(jìn)入Ⅱ期臨床。OXEN402(TV-45070)是由Xenon和Teva制藥公司聯(lián)合開發(fā)的新型Nav1.7通道抑制劑,于2013年被FDA批準(zhǔn)用于PE治療的孤兒藥。但目前對(duì)XEN402的作用機(jī)制和適應(yīng)癥人群認(rèn)識(shí)不清,同時(shí)該分子存在活性低和選擇性差的問題,研究XEN402的作用機(jī)制并發(fā)現(xiàn)新的活性衍生物有助于促進(jìn)XEN402的臨床應(yīng)用和基于Nav1.7通道的鎮(zhèn)痛藥物發(fā)現(xiàn)。利用電生理手段,我們發(fā)現(xiàn)XEN402顯著抑制表達(dá)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中的野生型Nav1.7通道電流,半數(shù)有效濃度(IC50)為4.4±0.1μM。動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn),XEN402顯著超極化Nav1.7野生型通道的快失活(Fast inactivation),去極化通道的激活(Activation),但不影響通道的慢失活(Slow inactivation),不改變通道的激活和失活的時(shí)程。與經(jīng)典的鈉通道抑制劑相似,XEN402對(duì)通道表現(xiàn)出狀態(tài)依賴性抑制(State-dependent block)和使用依賴性抑制(use-dependent block),該特征提示XEN402對(duì)參與疼痛爆發(fā)的Nav1.7通道表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制活性,而對(duì)靜息狀態(tài)的活性較弱。此外,我們發(fā)現(xiàn)XEN402促進(jìn)通道進(jìn)入失活態(tài),減緩?fù)ǖ缽氖Щ顟B(tài)恢復(fù),進(jìn)而使Nav1.7通道處于無功能的失活態(tài)。因此,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示XEN402通過改變Nav1.7通道的激活和失活電壓,特別是快失活電壓,以及促進(jìn)通道進(jìn)入無功能的失活狀態(tài)發(fā)揮抑制作用。導(dǎo)致PE的Nav1.7突變按照其對(duì)通道動(dòng)力學(xué)特征的影響可以分為三類:超級(jí)化通道的激活電壓、去極化通道的失活電壓、同時(shí)改變通道的激活和失活電壓。通過分子生物學(xué)手段,我們構(gòu)建了三類共計(jì)11個(gè)PE突變,并分別考察了 XEN402對(duì)它們的藥理效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)與影響野生型通道不同:對(duì)僅影響激活的P1308L類,XEN402去極化突變體的激活電壓,不影響失活;對(duì)僅影響失活的G616R類,XEN402超級(jí)化突變體的失活電壓,不影響激活;對(duì)同時(shí)改變激活和失活的G856D類,XEN402同時(shí)逆轉(zhuǎn)突變體的激活和失活電壓。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,XEN402可能對(duì)不同突變來源的PE患者都有治療作用。由于Nav1.7通道激活電壓的超極化被認(rèn)為是導(dǎo)致PE的主要原因,而XEN402對(duì)通道的激活影響較弱,起效濃度較高,且亞型選擇性較差。我們通過構(gòu)效關(guān)系優(yōu)化的方法,對(duì)XEN402進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造:一方面在XEN402連接區(qū)的亞甲基上加一個(gè)乙撐基,即構(gòu)成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)。由于環(huán)丙基的張力太大,親核取代的過程中,環(huán)丙基發(fā)生了開環(huán),重排形成烯丙基結(jié)構(gòu),因此我們得到了另一類中間連接區(qū)為烯丙基的衍生物;另一方面將XEN402中特定的單環(huán)芳基變?yōu)椴h(huán)芳基得到結(jié)構(gòu)新穎的衍生物,例如將取代的呋喃結(jié)構(gòu)變?yōu)?,3-二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu),考察不同芳基類型對(duì)活性的影響。依據(jù)以上兩種方法,設(shè)計(jì)合成了 4個(gè)目標(biāo)衍生物(E1、E2、E3和E11)。電生理活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),衍生物E1-S對(duì)通道的抑制活性明顯優(yōu)于原型化合物,半數(shù)有效濃度為1.6 ± 0.1 μM。在對(duì)通道的激活電壓的影響上,E1-S對(duì)Nav1.7野生型通道和導(dǎo)致PE的G856D突變體的激活電壓的去極化程度均強(qiáng)于同等劑量的XEN402,說明E1-S具有比原型藥物XEN402更強(qiáng)的抑制活性�；谏鲜鰧�(shí)驗(yàn)結(jié)果,本論文研究了 Nav1.7抑制劑XEN402的作用機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)活性優(yōu)于XEN402的衍生物E1-S,為進(jìn)一步靶向Nav1.7通道鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的分子實(shí)體。
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R971

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 陳鳴鳳;肖開美;;淺談腫瘤病區(qū)毒麻鎮(zhèn)痛藥物的管理[J];北方藥學(xué);2017年06期

2 常怡勇;;鎮(zhèn)痛藥是把雙刃劍[J];長(zhǎng)壽;2017年10期

3 呂斌;;鎮(zhèn)痛藥物何時(shí)服用才好呢?[J];老年人;2015年09期

4 劉波濤;樊碧發(fā);劉帥;;鎮(zhèn)痛藥,您吃對(duì)了嗎?——服用鎮(zhèn)痛藥物的幾個(gè)注意事項(xiàng)[J];中老年保健;2013年10期

5 Dudley Hart F;謝德隆;;合理使用治療風(fēng)濕病的鎮(zhèn)痛藥[J];國(guó)外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊(cè);1987年06期

6 Foley KM;吳秋玲;;癌癥疼痛的鎮(zhèn)痛藥物療法[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));1988年05期

7 陳豫清;使用鎮(zhèn)痛藥物時(shí)護(hù)士應(yīng)注意的問題[J];中原醫(yī)刊;2003年16期

8 林長(zhǎng)虹;王曉秋;徐金香;劉佰杰;;鎮(zhèn)痛藥物致癌癥患者不良反應(yīng)20例原因分析[J];中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥;2010年30期

9 鄭世菊;分娩期應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物244例效果觀察[J];重慶醫(yī)學(xué);1999年04期

10 張麗;齊加新;馬丹風(fēng);姜芙蓉;孔祥騫;徐磊;;動(dòng)脈硬化閉塞癥靜息痛患者逆階使用鎮(zhèn)痛藥物的研究[J];血管與腔內(nèi)血管外科雜志;2016年02期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 紀(jì)囡;紀(jì)志梁;;六種鎮(zhèn)痛藥物誘導(dǎo)嚴(yán)重不良反應(yīng)分子機(jī)制的探索[A];第六屆全國(guó)化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2009年

2 侯莉;龔麗娟;;210例肝癌射頻治療術(shù)患者的鎮(zhèn)痛藥物使用及觀察[A];全國(guó)重癥監(jiān)護(hù)護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2004年

3 楊初平;熊建文;吳開華;周篪聲;楊冠玲;何振江;;服用鎮(zhèn)痛藥物小動(dòng)物三維行為的檢測(cè)和評(píng)定[A];首屆粵港生物物理學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];1999年

4 王永祥;;針對(duì)脊髓GLP-1受體和DAAO的新型鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)[A];2011年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第11屆中國(guó)藥師周論文集[C];2011年

5 王曉青;劉圓圓;;經(jīng)鼻鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

6 孟現(xiàn)奇;;2013年我院放化科鎮(zhèn)痛藥物使用情況分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)2014年全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

7 劉榮;董平;;上海市鎮(zhèn)痛藥物利用分析[A];第十四屆全國(guó)感染藥學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

8 閆冠韞;程偉;;從嗎啡的研究歷程看阿片類鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)史學(xué)分會(huì)第十四屆一次學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2014年

9 陳軍;;一種潛在強(qiáng)效的新型鎮(zhèn)痛藥物的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制探討[A];面向21世紀(jì)的科技進(jìn)步與社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展（下冊(cè)）[C];1999年

10 鄒先明;李清宇;;三種不同鎮(zhèn)痛藥物在子宮全切除術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)比[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)第六屆年會(huì)論文摘要[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 河北省醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院疼痛科 劉廣召;鎮(zhèn)痛藥 當(dāng)用時(shí)還需用[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2017年

2 本報(bào)記者 陳錚;警惕鎮(zhèn)痛藥物濫用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2012年

3 黃守堅(jiān);辣椒素受體：鎮(zhèn)痛藥物新靶點(diǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

4 記者 李天舒　通訊員 李運(yùn)紅;全球止痛途徑計(jì)劃發(fā)布[N];健康報(bào);2010年

5 ;疼痛如何用藥和預(yù)防[N];上�？萍紙�(bào);2007年

6 邵建國(guó);普度制藥誤導(dǎo)銷售被重罰[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

7 中國(guó)青年報(bào)·中青在線記者 劉昶榮;成立即是結(jié)束？疼痛�？漆t(yī)聯(lián)體亟須提高成員“黏度”[N];中國(guó)青年報(bào);2018年

8 黃宇光;關(guān)于術(shù)后鎮(zhèn)痛療法的選擇[N];健康報(bào);2004年

9 王軍;常見疼痛的日常藥療[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)(漢);2012年

10 中科院上海生命科學(xué)院神經(jīng)所 李帥;鎮(zhèn)痛之痛[N];文匯報(bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前4條

1 李煒;鎮(zhèn)痛藥物與結(jié)構(gòu)中含k“位碼”的稠環(huán)嗎啡類配基研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

2 尚剛偉;多參數(shù)藥效—藥代結(jié)合模型及其在評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛藥中的應(yīng)用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2006年

3 李雅蘭;新型緩釋鎮(zhèn)痛藥物的構(gòu)建及其生物學(xué)研究[D];暨南大學(xué);2010年

4 韓政嵐;低副作用的大麻類鎮(zhèn)痛藥物研究：內(nèi)源肽類激動(dòng)劑的鑒定和藥物聯(lián)用新策略[D];蘭州大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王萬富;鎮(zhèn)痛藥物XEN402的機(jī)制研究及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià)[D];華東理工大學(xué);2018年

2 關(guān)貴超;膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中術(shù)野周圍注射鎮(zhèn)痛藥物的療效[D];石河子大學(xué);2016年

3 金文杰;體外比較研究常用鎮(zhèn)痛藥物[D];南京醫(yī)科大學(xué);2005年

4 朱文喜;硅烷偶聯(lián)劑及一種新型非依賴性鎮(zhèn)痛藥物的合成研究[D];武漢大學(xué);2004年

5 杜宇;術(shù)前術(shù)后靜點(diǎn)帕瑞昔布鈉對(duì)鼻內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

6 曹孟;局部應(yīng)用混合鎮(zhèn)痛藥物改善股骨頭壞死行“帶血管蒂髂骨瓣轉(zhuǎn)移術(shù)”后疼痛的臨床研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

7 高春麗;老年婦女盆底功能障礙性疾病圍術(shù)期麻醉管理病例分析[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

8 單X;多模式超前鎮(zhèn)痛在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛治療中的療效[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2015年

9 姜海峰;不同鎮(zhèn)痛藥物對(duì)剖宮產(chǎn)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛PCIA效果的比較[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

10 任婷婷;背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻聯(lián)合PCEA治療頸源性頭痛的臨床研究[D];延邊大學(xué);2016年

，

本文編號(hào)：2635628