【摘要】：癌癥一直都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域棘手的問(wèn)題。盡管科學(xué)家們?cè)谏飳W(xué)和醫(yī)學(xué)方面已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步,癌癥的發(fā)病率仍然在逐年增加,開(kāi)發(fā)新型高效的抗癌藥物是亟待解決的課題。生物的遺傳物質(zhì)儲(chǔ)存在脫氧核糖核酸的核苷酸序列當(dāng)中,許多抗腫瘤藥物都是以生物體內(nèi)的DNA作為靶標(biāo)分子,通過(guò)破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu),影響基因調(diào)控和表達(dá),表現(xiàn)出抗癌活性,因而對(duì)DNA具有強(qiáng)親和力的分子也可以成為優(yōu)異的化學(xué)治療劑。探究化合物與DNA之間的相互作用有助于理解遺傳相關(guān)疾病、抗腫瘤和抗病毒藥物的作用機(jī)制,有助于新型高效DNA靶向藥物的設(shè)計(jì)。卟啉類(lèi)化合物作為光動(dòng)力抗腫瘤藥物是生物無(wú)機(jī)化學(xué)較為活躍的領(lǐng)域之一,與卟啉大環(huán)共軛結(jié)構(gòu)相似的咔咯化合物在這些領(lǐng)域的研究是當(dāng)今卟啉化學(xué)的熱門(mén)課題。本論文設(shè)計(jì)合成meso位上含有兩個(gè)乙羥基和一個(gè)苯羥基的咔咯化合物,并制備了其鎵和錳金屬配合物,研究了它們與DNA的相互作用及抗腫瘤活性。主要研究?jī)?nèi)容如下:(1)合成了三個(gè)新咔咯化合物,10-(4-羥基苯基)-5,15-二(4-(2-羥乙基)氨基-2,3,5,6-四氟苯基)咔咯1及其鎵(Ⅲ)配合物1-Ga和錳(Ⅲ)配合物1-Mn。用紫外-可見(jiàn)吸收光譜、高分辨質(zhì)譜、元素分析、核磁共振波譜對(duì)化合物進(jìn)行了表征。(2)采用光譜學(xué)方法(紫外-可見(jiàn)光譜滴定、熒光競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)、圓二色光譜滴定)、流體力學(xué)方法(粘度測(cè)定)、分子對(duì)接技術(shù)研究咔咯1和1-Ga與DNA間的相互作用。結(jié)果表明,1-Ga和1均以外部結(jié)合模式與DNA相互作用,與自由咔咯1相比,咔咯鎵配合物表現(xiàn)出更高的DNA結(jié)合親和力。分子對(duì)接進(jìn)一步表明咔咯化合物在DNA的大溝區(qū)域存在范德華力及氫鍵。(3)采用電泳法研究了1和1-Ga的光核酸酶活性,發(fā)現(xiàn)它們均能在光照后有效地?cái)嗔亚懈頓NA,初步判斷1在光照條件下斷裂DNA的主要活性氧物種(ROS)是單線態(tài)氧,1-Ga光斷裂DNA可能涉及單線態(tài)氧和羥基自由基。(4)采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)法探究了1和1-Ga對(duì)乳腺癌、肝癌和肺癌三種腫瘤細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性,發(fā)現(xiàn)它們均具有強(qiáng)的細(xì)胞光毒性。咔咯化合物主要通過(guò)ROS介導(dǎo)的線粒體途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡,1和1-Ga分別可以誘導(dǎo)S期和G2/M期細(xì)胞周期阻滯。(5)采用光譜學(xué)方法和流體力學(xué)方法研究咔咯1-Mn與DNA的結(jié)合模式,結(jié)果表明1-Mn與DNA通過(guò)外部結(jié)合模式相互作用。瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)表明1-Mn能在抗壞血酸的存在下有效地?cái)嗔袲NA,其斷裂機(jī)理可能涉及羥基自由基。
【圖文】：

圖 1-7 咔咯“周期表”Fig. 1-7 Periodic table of corroles.咯化合物具有較高的共軛結(jié)構(gòu)，容易與金屬離子形成穩(wěn)定的配合物。圖 1-7 顯所有能夠與自由咔咯配位的離子元素，其中含有多種主族元素及十幾種過(guò)渡金咯配合物的合成方法大致可分為兩種，，一種是比較局限的金屬離子模板的方只能得到鈷咔咯配合物，用其他金屬替代時(shí)并不能很好的獲得目標(biāo)產(chǎn)物；另一常規(guī)的方法，通過(guò)合成自由咔咯，再在有機(jī)溶劑中與過(guò)量離子鹽反應(yīng)獲得相應(yīng)，此方法可包含多種金屬或其他元素。金屬離子模板法如下圖 1-8 所示，指的 Paolesse 等人所報(bào)道的方法，合成方法是在乙醇溶液中，利用鈷離子輔助大環(huán)得到了鈷咔咯配合物[30, 31]。常規(guī)方法如合成 5,10,15-三(五氟苯基)鎵咔咯[32]， 所示，在氬氣的保護(hù)下，將過(guò)量的氯化鎵在一定吡啶溶劑中加熱回流，待反應(yīng)干溶劑，加入少量的吡啶于洗脫劑中，柱層析分離產(chǎn)物，獲得軸向配體為吡啶

[42]。圖1-12 分子對(duì)接：2-Ga與G四鏈體結(jié)合模式圖Fig. 1-12 Molecular docking simulations: binding modes of 2-Ga with c-myc G-quadruplex考慮到咔咯與 DNA 結(jié)合性質(zhì)，同時(shí)也研究了它們斷裂 DNA 的能力。研究發(fā)現(xiàn)中心金屬為錳或鐵的咔咯配合物能在活性氧和活性氮物質(zhì)的存在下斷裂質(zhì)粒 DNA，具有化學(xué)核酸酶活性[43, 44]；中心金屬為鎵或磷的咔咯配合物能在光照后斷裂質(zhì)粒 DNA，具有化學(xué)核酸酶活性[45, 46]。除了雙鏈構(gòu)型外，DNA 結(jié)構(gòu)中還包括一些非雙鏈區(qū)域，這些區(qū)域被認(rèn)為是 DNA 復(fù)制中的自發(fā)錯(cuò)誤，因此對(duì)細(xì)胞起重要作用。2-Mn 可以選擇性地切割位于非雙鏈體區(qū)域的鳥(niǎo)苷單元，雙鏈區(qū)中的鳥(niǎo)苷單元和非雙鏈區(qū)中的其他核苷都不能被有
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R96;TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 ;DNA cleavage mediated by water-soluble manganese corrole[J];Chinese Chemical Letters;2011年01期

本文編號(hào)：2633497