發(fā)布時(shí)間：2020-04-19 03:53

【摘要】：研究目的八氫-9-苯乙酰胺基吖啶具有抗心律失常的作用,是9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氫吖啶的類似物。作為一種剛被研發(fā)不久的化合物,它的結(jié)構(gòu)不同于已上市的抗心律失常藥物。現(xiàn)有關(guān)于八氫-9-苯乙酰胺基吖啶研究的報(bào)道較少,本文建立了八氫-9-苯乙酰胺基吖啶的LC-MS/MS定量方法、探究了其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為、對(duì)八氫-9-苯乙酰胺基吖啶進(jìn)行了代謝產(chǎn)物鑒定,并以此為依據(jù)對(duì)其代謝途徑進(jìn)行了深入的探究,為其臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。研究方案本論文建立了可靠的LC-MS/MS分析方法,并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。本方法采用液-液萃取的方法對(duì)血漿樣本進(jìn)行處理,然后取20μL處理過(guò)的樣本進(jìn)行定量分析。色譜方法:本方法采用0.1%甲酸-水溶液作為水相,甲醇作為有機(jī)相,色譜柱選用SB-C_(18()5μm,4.6×150 mm,Agilent,USA),采用等度方法對(duì)待測(cè)物進(jìn)行洗脫,有機(jī)相比例為60%。質(zhì)譜方法:選用電噴霧離子化源(ESI),多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)掃描方式,正離子檢測(cè)模式,定量分析的離子對(duì)選擇m/z 321.3/203.1(八氫-9-苯乙酰胺基吖啶)和m/z 264.3/58.2(內(nèi)標(biāo)曲馬多)。該方法的定量濃度線性范圍為2-300 ng/mL,本文對(duì)該方法殘留、選擇性、準(zhǔn)確度與精密度、基質(zhì)效應(yīng)、提取回收率、稀釋可靠性和樣品穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。本試驗(yàn)從以下四方面完成對(duì)八氫-9-苯乙酰胺基吖啶的研究:1)分別對(duì)大鼠灌胃、靜脈給藥,測(cè)定血藥濃度,繪制藥-時(shí)曲線并對(duì)其大鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究;2)測(cè)定并計(jì)算血漿蛋白結(jié)合率;3)計(jì)算大鼠經(jīng)尿液和糞便中排除原形藥物累積排泄量;4)鑒定八氫-9-苯乙酰胺基吖啶尿樣中的代謝產(chǎn)物,研究八氫-9-苯乙酰胺基吖啶的在大鼠體內(nèi)代謝過(guò)程和代謝產(chǎn)物。研究結(jié)果本論文對(duì)建立的LC-MS/MS方法進(jìn)行了系統(tǒng)的的方法確證,結(jié)果表明:本方法準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好、專屬性強(qiáng)、提取回收率高,各濃度間相對(duì)穩(wěn)定,幾乎沒(méi)有基質(zhì)效應(yīng),在考察的保存條件下穩(wěn)定,均可達(dá)到CFDA相關(guān)要求,可以應(yīng)用于八氫-9-苯乙酰胺基吖啶的藥代動(dòng)力學(xué)研究。分別對(duì)大鼠灌胃和靜脈給藥后,測(cè)定血藥濃度,經(jīng)灌胃給藥,消除半衰期為2.59±1.31 h,經(jīng)靜脈給藥,消除半衰期為0.200±0.0200 h。灌胃和靜脈給藥,AUC分別為2398±1036 ng·h/m L和582±119 ng·h/mL,經(jīng)計(jì)算得出其絕對(duì)生物利用度為8.2%;不同濃度八氫-9-苯乙酰胺基吖啶的血漿蛋白結(jié)合率為40%-50%;八氫-9-苯乙酰胺基吖啶基本不從尿液中排除,約24.1%的藥物經(jīng)糞便排除。經(jīng)分析大鼠尿液樣品,查找可能的代謝物時(shí),推測(cè)出大鼠的5種可能的I相代謝物,及代謝通路。
【圖文】：

第 1 章 緒論3圖1.1 八氫-9-苯乙酰胺基吖啶結(jié)構(gòu)式隨著醫(yī)學(xué)界近年來(lái)對(duì)心律失常的病因、發(fā)病機(jī)制研究的逐步加深，觀察心律失常的臨床表現(xiàn)，對(duì)已成熟的治療心律失常藥物的治療效用和藥物不良反應(yīng)進(jìn)行深入的研究與分析�？傮w看來(lái)，已經(jīng)上市的抗心律失常藥的總體有效率才達(dá)到30%-60%，雖然有一定療效，但患者的生存率并不高。并且副作用明顯，有一定的致心律失常的可能，難以十分有效地達(dá)到改善患者生存率的目的[19]。因此，開(kāi)發(fā)更新、更有效的抗心律失常藥物，彌補(bǔ)以上不足仍有十分重要意義[20]。八氫-9-苯乙酰胺基吖啶與9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8,- 八氫吖啶具有相似的結(jié)構(gòu)。9-氨基-1,2,3,4,5,6,7,8,- 八氫吖啶是膽堿酯酶（ACh）抑制劑

2 章 大鼠血漿中八氫-9-苯乙酰胺基吖啶分析方法建立12圖2.1 八氫-9-苯乙酰胺基吖啶和內(nèi)標(biāo)曲馬多的質(zhì)譜掃描圖2.3.2 系統(tǒng)適用性在試驗(yàn)開(kāi)始前，首先驗(yàn)證本試驗(yàn)的質(zhì)譜、色譜系統(tǒng)是否有效、適用，測(cè)定 6個(gè)與定量下限 LLOQ（2.00 ng/mL）的待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)濃度的樣品，考察待測(cè)物及內(nèi)標(biāo)的出峰時(shí)間及峰面積是否穩(wěn)定，，結(jié)果顯示偏差均在 20%以內(nèi)，并且達(dá)到化合物的信噪比大于 5 的要求。符合相關(guān)要求，結(jié)果匯總見(jiàn)表 2.5。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2632900