發(fā)布時(shí)間：2020-04-19 09:06

【摘要】：SK是一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,具有低溶解度、高滲透性的性質(zhì),屬于BCSⅡ類藥物,釋放速率是影響其吸收的關(guān)鍵因素。SK緩釋片經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用,已成為治療高血壓和各型心絞痛的首選藥物之一。隨著一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展,本研究旨在通過(guò)對(duì)SK緩釋片進(jìn)行處方前、處方工藝、質(zhì)量與穩(wěn)定性及體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究,制備與參比制劑具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和臨床療效的SK緩釋片,為本制劑仿制藥的研發(fā)提供支持。第一部分 SK緩釋片的處方前研究目的:確定參比制劑中主要輔料成分及用量,對(duì)原料藥理化性質(zhì)進(jìn)行考察,為自制SK緩釋片的處方工藝研究奠定基礎(chǔ)。方法:通過(guò)對(duì)參比制劑進(jìn)行反向工程研究,確定各輔料成分用量;對(duì)原料藥理化性質(zhì)及原輔料相容性進(jìn)行研究,考察原輔料之間是否有干擾。結(jié)果:參比制劑中主要輔料為微晶纖維素、A、B、C,在每片中的含量分別為34.8、10、14、1 mg。通過(guò)原輔料相容性試驗(yàn),結(jié)果表明原輔相容性良好。結(jié)論:確定了處方中主要組分的用量,通過(guò)對(duì)原料藥的考察,結(jié)果表明原料藥對(duì)光敏感,在試驗(yàn)中需避光操作。第二部分 SK緩釋片的處方工藝研究目的:以釋放曲線為指標(biāo),篩選制備SK緩釋片的最優(yōu)處方和工藝。方法:通過(guò)對(duì)處方中黏合劑種類、用量、黏度及濃度的篩選,確定片芯最優(yōu)處方;通過(guò)對(duì)制粒篩網(wǎng)孔徑大小、壓片硬度、包衣增重的考察,確定制劑最佳制備工藝;采用濕法制粒壓片和包衣技術(shù)制備三批自制產(chǎn)品,對(duì)最佳處方及工藝進(jìn)行驗(yàn)證;通過(guò)掃描電鏡與顯微拉曼光譜對(duì)參比制劑與自制制劑的微觀形態(tài)及處方組分分布進(jìn)行考察。結(jié)果:根據(jù)處方篩選,確定SK片芯的最優(yōu)處方為:SK 20 mg MCC 34.8 mg A 10 mg B 14 mg C 1 mg MS 0.2 mg壓片參數(shù):理論片重為80 mg,采用Φ6mm淺凹型沖壓制,硬度為5～6 kg/cm2。薄膜包衣層處方:片芯 200g歐巴代濃度 8%包衣增重 5%包衣工藝的最佳參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度 80℃鍋體溫度 35～40℃鍋體轉(zhuǎn)速 11rpm包衣液泵速 1.5～3rpm噴霧壓力 1 kg風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速 1500 rpm結(jié)論:SK緩釋片的制備工藝簡(jiǎn)單可行,三批自制產(chǎn)品重現(xiàn)性良好。參比制劑與自制制劑的微觀形態(tài)及處方組分分布均一致。第三部分 SK緩釋片質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察目的:對(duì)自制制劑與參比制劑進(jìn)行體外釋放曲線一致性評(píng)價(jià),對(duì)自制制劑進(jìn)行質(zhì)量研究,考察自制制劑在高溫、高濕與強(qiáng)光照射影響下的變化規(guī)律,為藥品生產(chǎn)、包裝及貯存等提供依據(jù)。方法:建立SK釋放度與含量測(cè)定的方法,并以制劑外觀、主藥含量和有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo),進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)考察制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果:建立了 HPLC法測(cè)定SK緩釋片含量及釋放度的方法,方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法系統(tǒng)適用性、線性、精密度、重復(fù)性和回收率均符合要求;自制制劑與參比制劑的四條釋放曲線的相似因子均大于50;對(duì)自制SK緩釋片進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)與加速試驗(yàn),結(jié)果表明,本制劑對(duì)高溫、高濕穩(wěn)定,對(duì)光照極其不穩(wěn)定。結(jié)論:建立的SK含量測(cè)定方法操作簡(jiǎn)便,耐用性好,三批自制制劑含量均勻并且均符合含量要求;自制制劑與參比制劑體外釋放曲線一致;SK對(duì)光極其敏感,在生產(chǎn)制備、包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中,一定要注意避光,提高制劑的穩(wěn)定性。第四部分 SK緩釋片體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究目的:研究SK緩釋片自制制劑與參比制劑在Beagle犬中的生物等效性。方法:以Beagle犬為試驗(yàn)動(dòng)物,建立HPLC法測(cè)定血漿中SK的含量。采用兩制劑雙周期交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),記錄并繪制兩種制劑的藥-時(shí)曲線。最后采用DAS軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),利用3P97軟件進(jìn)行生物等效性分析。結(jié)果:建立了 HPLC法測(cè)定血漿中SK含量的方法,該方法操作簡(jiǎn)單,準(zhǔn)確度良好。自制制劑和參比制劑中SK的AUCo→∝分別為(599.28士68.20)和(693.42士221.74)mg/L.h,Cmax分別為(97.54士21.33)和(106.16士21.82)μg/mL,Tmax分別為(2.92±0.20)和(2.75士0.27)h;參比制劑與自制制劑中SK的AUCo-∞ Cmaxx對(duì)數(shù)比值的90%可信區(qū)間均在80%～125%置信區(qū)間內(nèi);ln(AUC0-∞)和ln(Cmax)經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗(yàn),t1≥1-α(v)與t2≥1-α(v)同時(shí)成立。結(jié)論:SK緩釋片自制制劑與參比制劑生物等效。
【圖文】：

圖 1 參比制劑在四種介質(zhì)中的釋放曲線（n=6）Fig.1 Release curves of reference standard in four release media(n=6)原輔料相容性試驗(yàn)在高濕、高溫條件下，原料藥及原輔料混合物中有關(guān)物質(zhì)變化不明原輔料混合物高溫、高濕條件下性質(zhì)較穩(wěn)定。在強(qiáng)光照射后，原合物顏色加深，有關(guān)物質(zhì)增加，藥物含量下降，與原料藥在強(qiáng)光條化基本一致，表明該變化是由于原料藥在光照下降解導(dǎo)致的，光照料混合物穩(wěn)定性影響不大。綜上所述，原料藥相容性良好，SK 對(duì)。結(jié)果見(jiàn) Table 6。

結(jié) 果處方篩選 黏合劑種類考察通過(guò)對(duì) HPC、PVP-K30 及淀粉漿三種黏合劑制粒對(duì)制劑釋放度考察，發(fā)現(xiàn)用 PVP-K30 做黏合劑時(shí)，釋放速度較快，用淀粉漿做時(shí)，釋放速度較慢，，而且用淀粉漿做黏合劑，制備顆粒不均勻，變大。用 HPC 做黏合劑時(shí)，制備的顆粒通篩性好，粒度分布均勻，好，與參比制劑的釋藥行為相似。故選用 HPC 做黏合劑，結(jié)果見(jiàn) F
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943;R96

【參考文獻(xiàn)】

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1 劉娛姍;高署;柯學(xué);孫宏張;王欲斌;;難溶性藥物固體分散體研究新進(jìn)展[J];藥學(xué)進(jìn)展;2013年04期

2 謝沐風(fēng);;解讀“口服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段——多條溶出曲線”[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2013年04期

3 劉旭;溫新國(guó);繆旭;陳寶;陸明;吳傳斌;;固體分散體物理穩(wěn)定性影響因素及抗老化研究進(jìn)展[J];中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2011年08期

4 林昌文;;正交試驗(yàn)法篩選氫溴酸右美沙芬顆粒的制粒工藝[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2011年01期

5 李國(guó)成;劉春霞;余曉霞;;微晶纖維素的含量測(cè)定[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2009年19期

6 謝沐風(fēng);;溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年04期

7 吳毅;梁成罡;金少鴻;楊美琴;;SEC-ELSD法測(cè)定中藥注射液中聚山梨酯80的含量[J];藥物分析雜志;2008年01期

8 張秀玲,左文堅(jiān);HPLC法柱后衍生熒光測(cè)定伏格列波糖片有關(guān)物質(zhì)及含量[J];中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn);2004年05期

9 何衛(wèi)中,朱自強(qiáng),姚善涇;超臨界抗溶劑沉析技術(shù)[J];化學(xué)工程;2001年04期

10 王宗德,胡慶國(guó);微晶體纖維素的特性及其應(yīng)用[J];江西林業(yè)科技;2000年01期

本文編號(hào)：2633181