【摘要】：核受體已經(jīng)成為藥物研發(fā)日益重要的靶點。類視黃醇X受體(RXR)和雌激素受體(ER)都是核受體超家族中非常重要的成員,在細胞和生命活動的過程中起重要作用。前期研究發(fā)現(xiàn),硝基烯類化合物Z10和金線蓮中提取的占噸酮類化合物NOR分別對RXRα和ERα有很好的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活活性。為了進一步研究其構(gòu)效關(guān)系,本文設(shè)計并合成Z10和NOR的衍生物;為了擴展合成硝基烯底物,本文還研究以醇為原料一步反應(yīng)合成硝基烯的方法學。方法學研究思路為尋找一種既能定向氧化醇又能催化Henry反應(yīng)的試劑。通過大量研究,尋找到了 CrO3與納米SiO2研磨作為氧化-催化試劑,找到了用醇為原料一步合成硝基烯的方法,色譜產(chǎn)率從0優(yōu)化到61.5%,為合成更多硝基烯類化合物提供了方法支持。本文以Z10為母核設(shè)計了 46個衍生物,分離純化得到其中30個,產(chǎn)率從23%到88%,結(jié)構(gòu)經(jīng)過了1H-NMR、13C-NMR、HR-MS的驗證,純度經(jīng)過HPLC或GC的驗證。通過生物學實驗有關(guān)數(shù)據(jù),總結(jié)得到硝基烯類化合物的構(gòu)效關(guān)系:Z10的2號位取代比4號位取代對RXRα有更好的的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活活性;烴氧基取代活性好于其他取代基取代;2號位乙氧基取代的衍生物Z36有著優(yōu)于其他衍生物的活性,且對阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)小鼠有一定的治療效果。本文用逆合成分析法法確定天然產(chǎn)物NOR的合成路線,經(jīng)過三步反應(yīng),總產(chǎn)率27%得到NOR。為了研究構(gòu)效關(guān)系,本文設(shè)計并合成了 NOR定向去官能團的5個衍生物(分別去除8號位甲基、1、3、6號位羥基和斷開醚鍵),總產(chǎn)率從7%到65%。初步得出其構(gòu)效關(guān)系:NOR去8號位甲基的衍生物NOR-2對ERα有轉(zhuǎn)錄激活活性,強度比NOR稍弱,其他衍生物的構(gòu)效關(guān)系還在研究中。
【圖文】：

１．２．２邋ＲＸＲ天然配體逡逑在生理條件下，證明ＲＸＲ的內(nèi)源性配體一直是充滿爭議的課題。一開始，逡逑９－順式維甲酸（９ｃｉｓ－ＲＡ；邋１）被鑒定為內(nèi)源性ＲＸＲ激動劑【３６】（圖１．３）。其也與逡逑視黃酸受體（ＲＡＲ）結(jié)合。據(jù)報道，二十二碳六烯酸（ＤＨＡ；邋２）也是一種ＲＸＲ逡逑內(nèi)源激動劑｜３７］。植酸（３）邋１３８１，植烷酸（４）邋Ｉ３＇甲基丙烯酸（５）邋［３９１厚樸酚逡逑（６）邋和丹蒽酮（７）邋１４｜１也是天然存在的ＲＸＲ配體。與維生素Ａ化學相關(guān)但與逡逑ＲＸＲ而非ＲＡＲ結(jié)合的化合物被稱為“維甲酸”。逡逑６逡逑

１０邐１１逡逑圖１．１４化合物Ｍ２的結(jié)構(gòu)式逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１４邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１－１２逡逑資料來源：ＲＵＡＮ邋Ｊ，ＺＨＥＮＧ邋Ｃ，ＬＩＵ邋Ｙ，ｅｔ邋ａｉ．邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ａｎｄ邋Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ邋Ｒｅｓｅａｒｃｈ邋ｏｎ邋Ｈｅｒｂａｌ邋Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ邋Ｒｉｃｈ邋ｉｎ逡逑Ｘａｎｔｈｏｎｅｓ邋［Ｊ］．邋Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ邋（Ｂａｓｅｌ，邋Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），，邋２０１７逡逑另外，三十一種占噸酮類化合物，包括１，４，６－三羥基－５－甲氧基－７－異戊二烯基逡逑ｘ噸酮（６），１，４，５，６－四羥基－７－異戊二烯基ｘ噸酮（７），紫蘇酮ＩＨ邋（８），１，４，５，６－四逡逑羥基－７，８－（３－甲基�。玻┗┱紘嵧ǎ梗�，紫荊酮邋Ｖ（邋１０），ＩＶ（邋１１）和邋ｇａｒｃｉｎｅｘａｎｔｈｏｎｅ逡逑Ｂ邋（１２）（圖１．１４）邋［１３１］0其中，６、７和９表現(xiàn)較強抑制能力，１（：５（）值分別為逡逑９．９±０．８，１０．１±３．１和２．８±１．１＿。這些化合物之間的活性差異表明，隨著異戊二q駑義匣攀康腦黽

本文編號：2629550